Suivi du patient transplanté rénal traité par tacrolimus par pharmacocinétique de population et machine learning

Abstract

Tacrolimus, the cornerstone of immunosuppressive therapy in solid organ transplantation, has a narrow therapeutic range and significant inter-individual variability that rapidly exposes the patient to the risk of under- or overexposure. In either situation (under or overexposure), the risk to the patient is not negligible. Under-exposure increases the risk of rejection and over-exposure increases the risk of adverse effects (nephrotoxicity, neurotoxicity, post-transplant diabetes, infections, etc.), hence the need for therapeutic pharmacological monitoring of this molecule. To date, the relationship between therapeutic efficacy and exposure indices is well established, but the relationship between adverse effects is still under debate. In this thesis, we focused on developing tools, using population pharmacokinetics and machine learning, to predict tacrolimus exposure but also to estimate renal function and exposure to an anti-infective drug used in transplant patients. We have also developed markers to follow longitudinal exposure in order to explore the influence of cumulative exposure and a fortiori that of cumulative overexposure to tacrolimus on the occurrence of adverse events, including the occurrence of post-transplant diabetes.Le tacrolimus, pierre angulaire de la thérapie immunosuppressive dans la transplantation d’organe solide, possède un intervalle thérapeutique étroit ainsi qu’une variabilité interindividuelle importante exposant rapidement le patient à un risque de sous- ou surexposition. Quelle que soit la situation (sous- ou surexposition), le risque encouru par le patient n’est pas négligeable. La sous-exposition augmente les risques de survenue d’un rejet et la surexposition celui d’apparition d’effets indésirables (néphrotoxicité, neurotoxicité, diabète post-transplantation, infections…), motivant la mise en place du suivi thérapeutique pharmacologique pour cette molécule. A ce jour, la relation entre l’efficacité thérapeutique et les indices d’exposition est bien établie cependant celle concernant les effets indésirables restent encore à débat. Dans ces travaux de thèse, nous nous sommes focalisés sur le développement d’outils, utilisant la pharmacocinétique de population et le machine learning, pour prédire l’exposition au tacrolimus mais également estimer la fonction rénale et l’exposition à un anti-infectieux, utilisé chez le transplanté. Nous avons aussi développé des marqueurs de suivi de l’exposition longitudinale afin d’explorer l’influence de l’exposition cumulée et a fortiori celle de la surexposition cumulée au tacrolimus sur la survenue d’effets indésirables notamment la survenue de diabète post-transplantation