Diversi studi hanno dimostrato come il fenofibrato possa ridurre le complicanze cardiovascolari e retiniche del diabete di tipo 2. Tuttavia, i benefici cardiovascolari di questo trattamento appaiono limitati ai pazienti con dislipidemia aterogena, mentre per la retinopatia, a coloro che hanno già questa complicanza. Abbiamo pertanto studiato la possibilità che la variabilità genetica nel gene PPARA, che codifica per il target farmacologico dei fibrati (PPAR-alfa), possa essere utilizzata per migliorare la selezione dei pazienti con diabete che potrebbero trarre beneficio dalla terapia con fenofibrato.
Tra i 3.065 soggetti bianchi trattati con simvastatina e randomizzati a fenofibrato o placebo nello studio sui Action-to-Control-Cardiovascular-Risk-in-Diabetes (ACCORD- Lipid), abbiamo identificato una variante comune nel locus PPARA (rs6008845, C/T) che mostrava un'influenza significativa sull'effetto del fenofibrato sugli eventi cardiovascolari maggiori (MACE). Gli omozigoti T/T (36% dei partecipanti) mostravano una riduzione dei MACE del 51% in risposta al fenofibrato (HR=0,49; IC 95% 0,34-0,72) mentre non si osservava alcun beneficio per gli altri genotipi (p per interazione=3,7x10-4). L'interazione "rs6008845 x fenofibrato" su MACE è stata replicata nei pazienti afroamericani dell’ACCORD (N=585, p=0,02) e in coorti esterne (ACCORD-BP, ORIGIN e TRIUMPH, totale N=3059, p =0,005). Sorprendentemente, gli omozigoti rs6008845 T/T mostravano un beneficio cardiovascolare del fenofibrato anche in assenza di dislipidemia aterogena, e tale effetto non era spiegato da cambiamenti nel profilo lipidico plasmatico.
Un'interazione simile e significativa è stata riscontrata anche sulla progressione della retinopatia diabetica tra i 592 soggetti con anamnesi di retinopatia diabetica (DR) inclusi nel sotto-studio ACCORD-Eye, con gli omozigoti rs6008845 T/T che traevano un beneficio maggiore dal fenofibrato su progressione di DR (OR 0,10, IC 95% 0,02-0,74) rispetto a quella che si osservava nei genotipi T/C e C/C (p per interazione = 0,01). La stessa interazione è stata trovata per la riduzione dell’incidenza di grave riduzione del visus (valutata in 3.650 soggetti dallo studio ACCORD-Lipid, p per interazione = 0,03).
Il ruolo regolatorio di rs6008845 è stato suggerito da analisi bioinformatiche e inoltre i dati Genotype-Tissue Expression hanno rivelato un'associazione tra rs6008845 ed espressione di PPARA in molti tessuti, che è stata confermata in un ampio dataset di eQTL retinici (GtExEye) dove l'allele T si associava a una maggiore espressione di PPARA (P 4x10-38). In linea con questo, i soggetti con un punteggio genetico più elevato per l'espressione di PPARA nella retina hanno avuto una migliore risposta al fenofibrato sulla progressione di DR (P = 0,008). Tra gli omozigoti T/T, il fenofibrato si associava ad un marcato aumento dei livelli di FGF21 (+0,87 SD aumento del valore log2 di FGF21; IC 95% 0,67-1,07, P=10x10-13), che a sua volta si associava a una riduzione del 45% rischio di grave riduzione del visus (HR per SD = 0,55; IC 95% 0,34-0,91, p=0,01) e che spiegava in large parte l'effetto del fenofibrato su questo outcome (90%, p=0,03).
In conclusione questo studio ha permesso di identificare una variante comune di PPARA in grado di influenzare gli effetti cardiovascolari del fenofibrato e che potrebbe essere utilizzata per identificare i pazienti con T2D che trarrebbero un beneficio clinicamente rilevante anche senza dislipidemia aterogena. La stessa variante ha anche identificato soggetti con una migliore risposta al fenofibrato su DR. Inoltre, se da un lato il meccanismo alla base dell'effetto protettivo cardiovascolare è ancora da chiarire, questo studio mostra come l'efficacia sulla DR del fenofibrato sia mediata da un aumento dei livelli di FGF21, una citochina metabolica e antinfiammatoria che potrebbe rappresentare un nuovo bersaglio terapeutico per il trattamento della retinopatia diabetica.Background and aims: Fenofibrate has been shown to have a beneficial effect on cardiovascular and retinal complications of type 2 diabetes. However, for cardiovascular disease, the benefits of this treatment are limited to patients with atherogenic dyslipidemia, and for retinopathy, to those who already have this complication. We investigated whether genetic variability in the PPARA gene, coding for the pharmacological target of fibrates (PPAR-alpha), could be used to improve the selection, and possibly increase the number of patients with type 2 diabetes who may derive a benefit from fenofibrate treatment.
Methods and results: Among 3,065 self-reported White subjects treated with simvastatin and randomized to fenofibrate or placebo in the Action-to-Control-Cardiovascular-Risk-in-Diabetes (ACCORD) Lipid Trial, we identified a common variant at the PPARA locus (rs6008845, C/T) displaying a study-wide-significant influence on the effect of fenofibrate on major cardiovascular events (MACE). T/T homozygotes (36% of participants) experienced a 51% MACE reduction in response to fenofibrate (HR=0.49; 95%C.I. 0.34-0.72) whereas no benefit was observed for other genotypes (p for interaction=3.7x10-4). The “rs6008845-by-fenofibrate” interaction on MACE was replicated in patients of African-Americans ancestry from ACCORD (N=585, p=0.02) and in external cohorts (ACCORD-Blood-Pressure, ORIGIN, and TRIUMPH, total N=3059, p=0.005). Remarkably, rs6008845 T/T homozygotes experienced a cardiovascular benefit from fibrate even in the absence of atherogenic dyslipidemia and this was not explained by changes in plasma lipid profile.
A similar and significant interaction was also found on progression of diabetic retinopathy among the 592 subjects with prior-history of diabetic retinopathy (DR) included in the ACCORD-Eye sub-study, with rs6008845 T/T homozygotes deriving a larger benefit from fenofibrate on DR progression (OR 0.10, 95% C.I. 0.02-0.74) than that observed in T/C and C/C genotypes (OR 0.47, 95% C.I. 0.17-0.29 and 0.54, 95% C.I. 0.21-1.42, respectively; p for interaction = 0.01). The same interaction was found for severe vision loss (evaluated in 3,650 subjects from the ACCORD-Lipid study, p for interaction=0.03).
The regulatory role of rs6008845 was suggested by bioinformatic analyses and supported by the Genotype-Tissue Expression (GTEx) dataset revealing an association between rs6008845 and PPARA expression in many tissues, that was confirmed also in a large retina-eQTL dataset (GtExEye) showing that T allele was associated with higher PPARA expression in the retina (P 4x10-38). In line with this, subjects with higher genetic score for PPARA expression in the retina had better response to fenofibrate on DR progression (P=0.008). Among the T/T homozygotes, fenofibrate was associated with markedly increase in FGF21 levels (+0.87 S.D. increase in log2-value of FGF21; 95% C.I. 0.67-1.07, P=10x10-13), that was associated with a 45% lower risk of severe vision loss (per S.D. HR=0.55; 95%C.I. 0.34-0.91, p=0.01), and explained most of the effect of fenofibrate on this outcome (90%, p=0.03).
Conclusions: We have found a common PPARA regulatory variant that influences the cardiovascular effects of fenofibrate and that could be used to identify T2D patients who would derive a clinically relevant benefit from fenofibrate treatment, in addition to those with atherogenic dyslipidemia. The same variant also identified subjects with better response to fenofibrate on DR. Moreover, while the mechanism underlying the beneficial effect on CVD is still unclear, this study shows that the effectiveness on DR is mediated by an increase in FGF21 levels, a metabolic and anti-inflammatory cytokine that might represents a novel therapeutic target to treat diabetic eye diseases
