Rebane, Ana

English

Journals from University of Tartu

389erialauudisedEesti Arst 2021; 100(6):389–390Joonis 1. Inklisiraani toimemehhanism (kohandatud kirjandusallika 2 alusel).Madalam LDL-C tase veresParanenud LDL-C transportLDL retseptorLDL-CVähem LDL retseptoriga seonduvat PCSK9 valkuVähem LDL retseptorite lagunemistVähem PCSK9 valkuRohkem LDL retseptoreidRNA-indutseeritud vaigistav kompleks (RISC)RISC-le seonduv siRNA PCSK9mRNAPCSK9 mRNA lagundamineLÜSOSOOMGOLGI KOMPLEKSRAKUTUUMINKLISIRA ANGalNAc-siRNAMAKSA RAKKAsialogükoproteiini retseptormRNA ehk messenger-RNA – valku kodeeriv RNA; GalNAc ehk N-atsetüülgalatoosamiin – aminosuhkur, mis seondub asialoglükoproteiini retseptorile ja transpordib siRNA maksa rakkudesse; siRNA ehk small interfering RNA – mRNA-le seonduv lühike RNA, mis põhjustab koostöös RISC-valkudega mRNA lagunemist; PCSK9 – subtilisiini ja keksiini sarnase proproteiini konvertaas 9; LDL-C – väikse tihedusega lipoproteiini kolesterool. Uut tüüpi ravim vere kolesteroolisisalduse vähendamiseks tuli koos olulise eelisegaUmbes sama l  a ja l  2020.  aasta detsembris, kui Euroopa Ravimi-amet andis tingimusliku müügiloa Pfizeri-BioNTechi mRNA-põhisele (messenger-RNA ehk valku kodeeriva RNA põhine) koroonavaktsiinile, sai Euroopas müügiloa ka Šveitsi ravimifirmas Novartis tootmisesse jõudnud RNA-põhine ravim inklisi-raan, müüginimega Leqvio. See on uudne kaks korda aastas annustatav siRNA (small interfering RNA) klassi kuuluv ravim kolesteroolisisalduse vähendamiseks. Kuigi tegemist on märkimis-väärse edusammuga RNA-põhiste rav imite turu le toomisel ,  sest müügiluba anti esimest korda siRNA-tüüpi ravimile, mis on mõeldud laialt levinud kroonilise haiguse raviks, on uudis inklisiraani müügile tulekust jäänud mRNA-vaktsiinide võiduloo kõrval peaaegu märkamatuks. Üheks põhjuseks, miks sellest ravimist on vähe räägitud, võib olla ka see, et ravimit ei tohi veel müüa Ameerika Ühendriikides. Peamise põhjusena, miks Ameerika Ühendriikides loa andmine viibib, on nimetatud koroo-naviiruse pandeemiat.On teada, et püsiva lt kõrge-nenud kolesteroolitase veres võib põhjustada veresoonte kahjustusi, verevarustuse häireid ning sageli ka elundite pöördumatut kahjustust, näiteks südame- ja peaajuinfarkti. Niinimetatud halva kolesterooli ehk vä ikse t ihedusega l ipopro-teiini kolesterooli (LDL-C) sisalduse vähendamisel on praegu ravimitena laialdaselt kasutusel statiinid, mis blokeerivad LDL-C sünteesi maksas. Lisaks statiinidele on viimase kahe-kümne aasta jooksul võetud kasutu-sele ka hulk teisi kolesteroolisisal-dust vähendavaid ravimeid, millest üks enim kasutatavaid on esetimiib, mis inhibeerib kolesterooli imendu-mist soolestikus (1). Inklisiraani puhul on tegemist väga spetsiifilise bioloogilise ravi-miga, kus toimaineks on siRNA, mis lagundab subtilisiini ja keksiini sarnase proproteiini konvertaas 9 (PCSK9) valku kodeerivat mRNA-d, mistõttu väheneb ka PCSK9 valgu hulk, suureneb LDLi retseptorite arv maksarakkude pinnal ja väheneb veres LDL-C sisaldus umbes 50% (vt ka joonis 1) (2). Inklisiraani soovita-390erialauudisedEesti Arst 2021; 100(6):389–390takse kasutada juhtudel, kui tegemist on primaarsete hüperlipideemiatega või väga suure kardiovaskulaarse riskiga patsientidega, kelle puhul statiinid ja esetimiib ei ole efek-tiivsed. Ravimi tõhusust ja ohutust näitavad kliinilised uuringud on avaldatud umbes aasta tagasi (3, 4). Inklisiraani manustatakse naha-aluse süstina, kordussüstid tehakse esimene kord kolme ja edaspidi iga kuue kuu järel. Lisaks inklisiraanile on PCSK9 inhibeerimiseks bioloogi-liste ravimitena saanud kättesaa-davaks ka antikehad evolokumab ja alirokumab, mida manustatakse 2 või 4 nädala järel süstidena naha alla. Seega on inklisaraanil oluline eelis, kuna manustamine toimub suhteliselt harva. Inklisiraani tehnoloogia pärineb Ameerika Ühendriikide biotehno-loogia firmast Alnylam Pharmaceu-ticals, kes müüs oma tehnoloogia-l itsentsi f irmale The Medicines Company, kes alustas ravimi toomist ja esimesi kliinilisi katsetusi mõni aasta tagasi ,  k u id 2019.  aasta novembris müüdi see f irma 9,7 miljardi dollari eest Novartisele. Lisaks inklisiraanile on sama tehno-loogiat rakendatud harva esinevate Ana Rebane – Tartu Ülikooli meditsiiniteaduste valdkonna bio- ja siirdemeditsiini instituuthaiguste puhul, kus ravimi märklaud toodetakse maksas. Kõige esimene siRNA-tüüpi ravim patisiraan sai müügiloa 2018. aastal ja on näidus-tatud transtüretiini vahendatud päriliku amüloidoosi raviks 1. või 2. staadiumi polüneuropaatiaga täiskasvanud patsientidele. Seda haigust esineb maailmas umbes 50 000 inimesel.siRNA-klassi kuuluvate ravimite arendamisega on tegeletud juba üle 20 aasta, s.t alates sellest ajast, kui siRNA vahendatud mRNA lagun-damine imetaja rakkudes avastati. Siiski ei ole veel jõutud ravimiteni, mis töötaksid väljaspool maksa. Peamine probleem on, et RNA mole-kulid, olgu nad siis lühemad või pikemad, ei sisene ise rakkudesse ja selleks, et neid v iia haigusest mõjutatud kudedesse ja rakkudesse, on vaja kasutada kullermolekule või nanokandjaid. Sobivat kullerit või kandjat on aga keeruline disainida, sest kandjal ei tohiks olla toimet ja ta ei tohi olla ka organismile kahjulik ega aktiveerida immuun-süsteemi ning rakku sisenedes peab ta võimaldama siRNA vabanemise kandjalt. Maksarakkude jaoks on leitud, et spetsiifiline aminosuhkur, lühikese nimega GalNAc, siseneb rakkudesse nn asialoglükoproteiini retseptori kaudu, mis on olemas ainult maksarakkudes ning on igati ohutu. Teiste kudede puhul toimi-vaid kullermolekule ja nanokandjaid alles katsetatakse. VÕIM A LIKU HUVIKONFLIK TI DEKL A R AT SIOONAutoril puudub huvikonflikt seoses artiklis käsitletud teemaga. KIRJANDUS 1. Lindsley J. Guideline recommendations, clinical trial data, and new and emerging therapies. Am J Manag Care 2021;27:S70–S75.2. Sinning D, Landmesser U. Low-density lipoprotein-cholesterol lowering strategies for prevention of atherosclerotic cardiovascular disease: focus on siRNA treatment targeting PCSK9 (inclisiran). Curr Cardiol Rep 2020;22:176.3. Raal FJ, Kallend D, Ray KK,et al. Inclisiran for the treatment of heterozygous familial hypercholes-terolemia. N Engl J Med 2020;382:1520–30.4. Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 2020;382:1507–19.

Uut tüüpi ravim vere kolesteroolisisalduse vähendamiseks tuli koos olulise eelisega

https://ojs.utlib.ee/index.php/EA/article/download/17746/12584

Uut tüüpi ravim vere kolesteroolisisalduse vähendamiseks tuli koos olulise eelisega

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Journals from University of Tartu