Neri Niccolai

Undetermined

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Abstract. Biomedical research in the Post-genomic Era is characterized by huge amounts of data which cannot be manuallyanalyzed soon after their collection, but only stored in data banks for further investigations. Thus, many data banks havebeen created to keep some order for results obtained from high throughput techniques applied to genomics or to other “omics”studies. Some order is also needed to browse fruitfully biological data among all the available databanks. National Centerfor Biotechnology Information of USA offers to researchers a powerful interface to achieve this effort, but in a way that is notsuitable for the public perception. A Google Earth kind of software would help to sail safely within this data ocean to specificpieces of information, as required both by researchers and by just curious people. Bioinformatics, a new interdisciplinaryfield that develops and improves on methods for storing, retrieving, organizing and analyzing biological data, is emerging asa powerful tool to derive novel perspective of biological processes. In our laboratory, for instance, scanning the Protein DataBank to analyze amino acids distribution inside protein structures, new scenarios appeared which can account for long dis-tance protein-protein interactions. Key words: post-genomics research, Bioinformatics, biological databanks integrationAlla fine dello scorso secolo, l’impegno dei laboratoridi ricerca di tutto il mondo per la decodifica del codicegenetico umano produsse un impetuoso sviluppo dinuove tecniche che permisero il raggiungimento di taleobiettivo. I risultati ottenuti in quella circostanza, percerti aspetti inattesi, hanno stimolato tantissimi altristudi per la caratterizzazione del DNA di molte altrespecie. Le procedure sperimentali e di analisi compu-tazionale utilizzate a tale scopo, sono state soggette aduna continua evoluzione, in costante accelerazione, chele ha rese sempre più efficienti ed economiche. Ad esempio, i risultati del Progetto Genoma Umano,completato nell’aprile del 2003 con la determinazionedella sequenza completa del nostro DNA, sono stati ot-tenuti con l’investimento di 2,5 miliardi di € e dopo ri-cerche durate tredici anni [1].Risultati simili sono ottenibili oggi, in pochi giornie ad un costo che rapidamente si sta avvicinando ai1000 € per genoma [2], grazie agli sviluppi tecnologiciraggiunti ed alla estesa automazione delle procedured’indagine. Per questo motivo, a buon diritto, possiamo dire chesiamo entrati in una nuova Era della conoscenza delleScienze della Natura, quella post-genomica, caratteriz-zata dalla valanga di dati che si possono rapidamenteottenere delineando la composizione del DNA non solodi specifiche specie, ma anche di singoli individui. Leapplicazioni di questa messe di dati risultano evidenti,dalla diagnosi e cura di malattie genetiche, alla ottimiz-zazione di strategie terapeutiche per ciascun paziente,la cosiddetta Farmaco-genomica, fino ad arrivare allalotta razionale di specie patogene. Allo stesso tempo, però, l’abbondanza dei dati geno-mici e di quelli ad essi collegati, ha determinato la ne-cessità di una loro sistematizzazione in banche dati dipubblico accesso e di facile consultazione. Il Centro Nazionale per l’Informazione Biotecnolo-gica degli USA, NCBI, ha reso disponibile l’accesso inInternet a numerose delle principali banche dati checontengono informazioni sulle sequenze e sulle strut-ture molecolari di polimeri biologici, quali DNA, RNAe proteine [3]. Nella Figura 1 sono riportati i contenutidi alcune tra queste banche dati, aggiornati al novem-bre 2013, accessibili attraverso la pagina di NCBI. Per alcune informazioni, come ad esempio il numerodi proteine di cui è stata proposta la sequenza da studigenomici (oltre 100 milioni) o il numero dei riferimentibibliografici accessibili (oltre 23 milioni), i contenutidelle banche dati sembrano talmente estesi da rendernecomplessa la gestione, particolarmente se ciò deve es-sere condotto in modo integrato.La possibilità di rendere facilmente accessibili su102DOI: 10.4081/jsas.2013.102 ITALIAN SECTIONCorrespondence to: Neri Niccolai,Department of Biotechnology, Chemistry and Pharmacy,The University of Siena,via Moro 2, 53100 Siena, ItalySHELTERING FROM AVALANCHES OF BIOLOGICAL DATA:A NEW RESEARCH DIMENSION IN THE POST-GENOMICS ERANeri NiccolaiDipartimento di Biotecnologie, Chimica e Farmacia, Università degli Studi di Siena, Siena, ItalyNon-commercial use only103ITALIAN SECTIONsupporti informatici tutte le informazioni disponibilirelativamente agli aspetti morfologici alla base dellavita, è un compito che la Biologia strutturale si sta po-nendo, se pur non senza difficoltà. Un “navigatore” che funzionasse nel modo con cui ilsoftware Google Earth riesce a dare una varietà d’infor-mazioni complesse, distribuendole su base geografica,suggerisce che una procedura analoga potrebbe essereseguita, anche se gli oggetti “geograficamente” da de-finire hanno dimensioni che possono essere inferiori almiliardesimo di metro. Tale procedura informatica po-trebbe essere sviluppata per esplorare quanto è noto aproposito del contenuto molecolare di ogni singola cel-lula. Infatti, una procedura di tipo Geographic InformaticSystem, o GIS [4], collegata ad aspetti morfologici di di-mensioni assai diverse, da una particolare specie allerispettive cellule, fino ad arrivare alle molecole in essecontenute, potrebbe facilitare la “navigazione” dei ri-cercatori nel mare di dati a disposizione. Inoltre, lastessa “navigazione” permetterebbe una rapida visua-lizzazione dello stato dell’arte delle conoscenze biomo-lecolari ad uso di una ampia utenza, comprendenteanche i docenti e gli studenti dei centri di formazioneuniversitaria e non solo.Le risorse sperimentali ed informatiche per iniziarequesto progetto di navigazione tra banche dati biomo-lecolari sono già ampiamente di routine: in un pros-simo futuro, si tratterà solo di perfezionarne le modalitàdi accesso e di integrazione, oltre che di aggiornarneprogressivamente i contenuti.Le informazioni che sono distribuite in modalità GISda piattaforme quali Google Earth o simili, sono nume-rose e non solo di tipo morfologico come quelle che cipermettono di caratterizzare, con continuità, dallaforma dei continenti a quella di limitate porzioni di ter-ritorio e fino ai singoli edifici posizionati nelle varieparti del globo. Infatti, sono accessibili per mezzo delle stesse piatta-forme informatiche anche informazioni dinamiche quali,ad esempio, le condizioni del traffico stradale o la situa-zione meteorologica. Inoltre, mediante queste piatta-forme e sulla base di modelli statistici opportuni, èpossibile anche avere predizioni sull’evoluzione dellevarie situazioni in archi temporali più o meno lunghi chedeterminano l’attendibilità della informazione offerta.Introdurre una analoga dimensione dinamica nel-l’esplorazione virtuale della composizione dei vari tipidi cellule per acquisire informazioni sulla Natura neisuoi aspetti molecolari, costituisce un problema digrande complessità per il quale solo da poco tempostanno maturando possibili risposte. Infatti, l’abbandono di una visione riduzionisticadelle conoscenze sui componenti dei vari processi allabase della Vita è assai recente e lo sviluppo di unnuovo approccio per lo studio dei fenomeni naturali,la cosiddetta “Biologia dei Sistemi”, ne costituisce unodei principali risultati [5]. Conseguentemente, le inte-razioni tra molecole sono state messe al centro delle in-dagini per individuare i meccanismi dei processibiologici alla risoluzione dei singoli atomi. Il fatto chesia stato messo in luce che le proteine, i principali stru-menti molecolari che sovraintendono a tali processi, la-vorino in modo concertato, ha aperto un ampio campodi ricerche. Tra queste, lo studio di come interferire conspecifiche interazioni tra coppie di proteine all’internodi questa fitta rete di interazioni proteina-proteina, rap-presenta una emergente prospettiva per lo sviluppo dinuovi farmaci antitumorali [6].E dunque, la presenza di questa enorme massa didati, se da una parte suggerisce la necessità di modalitàintegrate di consultazione, dall’altra sta dando energiaad una nuova area della ricerca scientifica, quella dellaBioinformatica, ovvero dello sviluppo di procedure perestrarre informazioni biologiche dal contenuto di unao più banche dati [7]. E’ da sottolineare che la Toscana ospita molti gruppiattivi in questo settore e l’invito della Società Italianadi Bioinformatica ad organizzare incontri regionali, quaè stato accolto con entusiasmo e le sue prime due edi-zioni, BIOINFORMATIHA 1 e BIOINFORMATIHA 2,si sono già svolte con notevole successo di partecipa-zione rispettivamente a Siena nel 2012 ed a Firenze nel2013 [8]. Uno di questi gruppi è quello che opera nel labora-torio di Biologia strutturale del Dipartimento di Bio-tecnologie, Chimica e Farmacia dell’Università di Sienache io coordino. Nel corso dei nostri studi, abbiamomesso a punto uno strumento di calcolo che fornisceuna misura quantitativa della profondità degli atomiall’interno di strutture molecolari complesse [9]. Unascansione bioinformatica con tale strumento di calcolosu tutto il contenuto della Protein Data Bank [10], labanca delle strutture molecolari che sono state deter-minate con tecniche sperimentali, ha messo in evidenzache la superficie delle proteine è ricca di cariche elet-Figura 1: La pagina d’accesso alle banche dati raggiungibili attra-verso lo NCBI con i relativi contenuti aggiornati al novembre 2013.Non-commercial use nly104JOURNAL OF THE SIENA ACADEMY OF SCIENCES, PUBLISHED SINCE 1761 - VOL. 5 - 2013triche di segno opposto che molto spesso si trovano abreve distanza. Questa recente osservazione [11] hasuggerito una possibile risposta, che la Biologia dei si-stemi al momento non ha, per spiegare i meccanismidi comunicazione a distanza che regolano la rete di in-terazioni tra molecole all’interno della cellula ed, in ge-nerale, nei fluidi biologici. A questo proposito, si devesottolineare il fatto che le interazioni tra le diverse mo-lecole che sono impegnate a sostenere i processi vitali,avviene in una situazione di grande “affollamento mo-lecolare” di difficile valutazione sia dal punto di vistasperimentale che teorico [12]. In ogni caso, più si ampliano le conoscenze moleco-lari sulla complessità della Natura, tanto più possonoessere escluse le precedenti ipotesi che attribuivano adincontri casuali un qualsivoglia ruolo nella formazionedegli aggregati tra molecole che sono necessari perl’istaurarsi dei vari processi biologici. La presenza,dunque, sulle superfici delle proteine di coppie di ca-riche elettriche di segno opposto in continuo movi-mento a causa dei moti che avvengono all’interno dellemolecole proteiche (vedi l’animazione realizzata du-rante un nostro studio e depositata su YouTube [13]),potrebbe generare segnali elettromagnetici di efficaciasufficiente a rimuovere la casualità nel movimento re-ciproco delle molecole all’interno del loro naturale am-biente biologico. Questo meccanismo dicomunicazione intermolecolare a distanza lo stiamo va-lutando con grande attenzione, anche negli aspettiquantitativi che non risultano di facile analisi. In ognicaso, il fatto che le cariche elettriche in movimentosulla superficie delle proteine possano generare ondeelettromagnetiche che ne determinano una loro im-pronta caratteristica, eliminando così ogni tipo di ca-sualità per gli incontri tra molecole diverse, sembrasempre più un “uovo di Coulomb”, del tipo iconizzatonella Figura 2. Questi effetti elettrodinamici saranno,finalmente, presi in considerazione per avere una de-scrizione accurata dei modi con cui le biomolecole rie-scono a comunicare a distanza, nel mezzo del grandetraffico molecolare che è alla base della Vita.BIBLIOGRAFIA1. http://web.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/project/ti-meline.shtml2. http://www.genome.gov/sequencingcosts3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov4. http://en.wikipedia.org/wiki/Geographic_information_system5. http://it.wikipedia.org/wiki/Biologia_dei_sistemi6. Wells JA, McClendon CL. Reaching for high-hanging fruit in drugdiscovery at protein-protein interfaces. Nature 2007;450:1001-9.7. http://it.wikipedia.org/wiki/Bioinformatica8. http://www.bioinformatiha.it9. Varrazzo D, Bernini A, Spiga O, et al. Three-dimensional compu-tation of atom depth in complex molecular structures. Bioinformat-ics 2005;21:2856-60.10. http://www.pdb.org11. Alocci D, Bernini A, Niccolai N. Atom depth analysis delineatesmechanisms of protein intermolecular interactions. Biochem Bio-phys Res Commun. 436:725-729; 2013.12. McGuffee SR, Elcock AH. Diffusion, crowding and protein stabilityin a dynamic molecular model of the bacterial cytoplasm. PLoSComput Biol 2010;6:e1000694; .13. http://www.youtube.com/watch?v=AeYAHOCaRbkFigura 2: La vicinanza di catene laterali di amminoacidi in rapidomovimento reciproco con carica elettrica opposta, potrebbe generaresegnali elettromagnetici caratteristici per ciascuna proteina e neces-sari per un riconoscimento molecolare a lunga distanza.No-commercial use only

SHELTERING FROM AVALANCHES OF BIOLOGICAL DATA: A NEW RESEARCH DIMENSION IN THE POST-GENOMICS ERA

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