Characterization of the electrophysiological substrate and the Purkinje system underlying sudden cardiac death with apparently normal hearts

Abstract

La mort subite cardiaque est responsable d’environ 10% de la mortalité adulte en Europe et dans le monde. Dans la majorité des cas, le décès est lié à une arythmie ventriculaire par tachycardie ou fibrillation ventriculaire (FV). Les excitations initiales conduisant aux FV prennent souvent naissance dans le tissu spécialisé –le système de Purkinje (SP)- assurant l’activation ventriculaire physiologique. Quoique de taille réduite, le SP exerce une action pathogène majeure par son excitabilité et sa modulation du substrat environnant via son architecture arborescente unique. Toutefois les mécanismes et facteurs modulateurs de son arythmogénicité restent encore mal élucidés et il n’existe pas de marqueur diagnostique prédictif de sa pathogénicité potentielle, actuellement.Nous avons réalisé un total de six études cliniques et expérimentales (sur cœur entier et ventricule gauche de lapin). Les études expérimentales ont permis de montrer la capacité du SP à moduler l’arythmogénicité de son propre substrat par une modification hétérogène de la repolarisation ventriculaire. Cette dernière est un élément-clé des torsades de pointe comme on l’a montré sur un modèle de cœur perfusé sous clofilium. Les études cliniques ont mis en évidence l’importance du mécanisme de réentrée –favorisé par l’architecture arborescente du SP –dans les premiers battements initiant la FV et qu’il déterminait le succès de l’ablation. Certains éléments d’arythmogénicité tels que les extrasystoles ventriculaires à couplage long, considérés comme bénins, ont été montrés comme significativement associés à un risque rythmique des patients. Enfin, l’embryologie du SP, le sexe féminin/masculin et les hormones sexuelles étaient responsables de la variabilité phénotypique des arythmies ventriculaires liées au SP.Ce travail ouvre de nouvelles pistes de recherche sur les mécanismes électrophysiologiques impliqués dans les arythmies liées au Purkinje et les facteurs cliniques modulant son arythmogénicité.Sudden cardiac death is responsible for about 10% of adult mortality in Europe and the world. In the majority of cases, death is related to ventricular arrhythmia by tachycardia or ventricular fibrillation (VF). Initial excitations leading to VF often originate in the specialized tissue – the Purkinje system (PS)– providing physiological ventricular activation. Although small in size, PS exerts a major pathogenic action through its excitability and modulation of the surrounding substrate via its unique tree architecture. However, the mechanisms and modulating factors of its arrhythmogenicity remain unclear and there is currently no diagnostic marker predicting its potential pathogenicity.A total of six clinical and experimental studies (whole heart and left rabbit ventricle) were conducted. Experimental studies have shown the ability of PS to modulate the arrhythmogenicity of its own substrate by a heterogeneous modification of ventricular repolarization. The latter is a key element of advanced twists as shown on a model of heart perfused under clofilium. Clinical studies have highlighted the importance of the reentry mechanism – favoured by the PS tree architecture – in the early stages of VF initiation and that it determines the success of ablation. Some elements of arrhythmogenicity, such as long-coupled premature ventricular complexes, which are considered benign, have been shown to be significantly associated with patients' rhythmic risk. Finally, PS embryology, female/male sex, and sex hormones were responsible for phenotypic variability in PS-related ventricular arrhythmias.This work opens up new avenues of research on the electrophysiological mechanisms involved in Purkinje-related arrhythmias and the clinical factors modulating its arrhythmogenicity