Role of type-1 cannabinoid receptor in basal ganglia physiology

Abstract

Le système endocannabinoïde (ECS) est un réseau de neuromodulation impliqué dans un large éventail de fonctions physiologiques. Il est composé d’endocannabinoïdes, les récepteurs et les enzymes impliquées dans leurs biosynthèses et dégradations. Dans le système nerveux central l’action des endocannabinoïdes est principalement régulée par le récepteur cannabinoïde de type 1 (CB1), un GPCR à sept domaines transmembranaires exprimé de manière quasi ubiquitaire, situé dans plusieurs types de cellules mais aussi dans différents compartiments subcellulaires, à savoir les mitochondries. Les récepteurs CB1 sont également la cible principale des phytocannabinoïdes tels que le Δ-9-tétrahydrocannabinol (THC), le principal composé psycho-actif de la plante Cannabis Sativa. Lors d'une activation physiologique ou pharmacologique, les récepteurs CB1 modulent l'excitabilité neuronale et la libération de neurotransmetteurs, jouant ainsi un rôle crucial dans la transmission synaptique et la plasticité. L’un des pools les plus importants de récepteurs CB1 dans le cerveau est situé dans le striatum, la structure principale des ganglions de la base (BG). Les BG sont un groupe de noyaux sous-corticaux impliqués dans les boucles cortico-thalamique-corticales nécessaires aux comportements adaptatifs tels que la coordination motrice, l’apprentissage des habiletés motrices et la formation des mémoires procédurales. Le striatum, principalement composé de neurones épineux moyens (MSNs) GABAergiques, intègre les entrées glutamatergiques provenant des zones corticales et des noyaux thalamiques et module leur activité via ses structures cibles. Les MSNs sont divisés en deux populations neuronales formant les circuits direct et indirect, qui diffèrent pour leur région cible, respectivement Substantia Nigra pars reticulata (SNr) et Globus Pallidus externe (GPe). L’activation de ces deux voies induit une régulation opposée des noyaux thalamiques, cible finale des circuits des BG, et leur équilibre est considéré comme le mécanisme qui permet un large éventail de fonctions des BG. Les fibres dopaminergiques, qui proviennent de la Substantia Nigra pars compacta (SNc) sont un modulateur clé des circuits striataux. Le projet présenté dans ma thèse de doctorat visait à comprendre le rôle des récepteurs CB1 situés dans les différentes voies striatales. En particulier, en utilisant des manipulations virales et/ou génétiques pour cibler les récepteurs CB1 striataux, nous avons étudié leur implication dans l’action du THC ou de l’amphétamine, qui sont connus pour agir sur la physiologie striatale. De manière intéressante, nous avons trouvé une implication spécifique des récepteurs CB1 situés dans la voie directe ou indirecte dans la médiation des effets comportementaux et synaptiques de ces drogues. De plus, nous avons constaté qu’au sein d’un même circuit cérébral, différents pools subcellulaires de récepteurs CB1 sont impliqués dans différentes fonctions neurophysiologiques (libération de neurotransmetteur ou neuropeptides), et que leur activation entraîne donc des effets synaptiques et comportementaux différents. Nos résultats mettent en évidence des nouveaux rôles spécifiques des récepteurs CB1 en fonction de leur localisation, du circuit et/ou des compartiments subcellulaires, dans la médiation de l’action des drogues d’abus, représentant une nouvelle cible pour des traitements spécifiquesThe endocannabinoid system (ECS) is a neuromodulatoy network involved in a wide range of physiological functions. ECS comprises endocannabinoids, receptors, and enzymes involved in their synthesis and degradation. In the CNS the action of endocannabinoids is mainly mediated by the cannabinoid type-1 (CB1) receptor, a seven-transmembrane GPCR expressed almost ubiquitously, located in several cell types but also in subcellular compartments, i.e. mitochondria and plasma membranes. CB1 receptors are also the main target of phytocannabinoids such as Δ-9-tetrahydrocannabinol (THC), the main psycho-active compound of the plant Cannabis Sativa. Upon physiological or pharmacological activation, CB1 receptors can modulate neuronal excitability and neurotransmitter release, playing a crucial role in the regulation of synaptic transmission and plasticity. One of the highest pools of CB1 receptors in the brain is located in the striatum, the main structure of Basal Ganglia (BG). BG are a group of subcortical nuclei involved in cortico-thalamic-cortical loops necessary for adaptive behaviors such as motor coordination, motor skills learning, and procedural memory formations. The striatum, mainly composed by GABAergic medium spiny projection neurons (MSNs), represents the input structure of BG receiving glutamatergic inputs rising from cortical areas and thalamic nuclei. MSNs are segregated into two neuronal subpopulations forming the direct and indirect pathways, which project to the Substantia Nigra pars reticulata (SNr) or the external segment of the Globus Pallidus (GPe) respectively. The activation of these two pathways induces opposite regulation of thalamic nuclei, the final target of BG circuits, and their balance is thought to be the mechanism underlying the wide range of BG functions. Key modulators of BG circuits are dopaminergic fibers which originate from Substantia Nigra pars compacta (SNc) and exert opposite effects on MSNs belonging to direct or indirect pathway. However, the involvement of the ECS in the modulation of striatal activity and functions is poorly investigated. The project presented in my PhD thesis aimed at understand the distinct role of CB1 receptors in direct or indirect striatal MSNs. In particular, using viral and/or genetic manipulations to specifically target striatal CB1 receptors, we investigated the involvement of these receptors in mediating the action of THC or amphetamine, which are known to act on striatal physiology. Interestingly, we found a specific involvement of CB1 receptors located in direct vs indirect striatal pathways in mediating the behavioral effects of these drugs. Within the same brain circuit different subcellular pools of CB1 receptors are involved in different neurophysiological functions (neurotransmitter vs neuropeptide release), and therefore their activation mediates different synaptic and behavioral effects. Our results highlight new specific roles for CB1 receptors depending on their location, circuit and/or subcellular compartments, in mediating the action of drugs of abuse, representing a new target for specific treatment