Marc Lecouvey

Ramon Burgada

Theodorine Bailly

Comptes Rendus Chimie

Communication / Preliminary communicationSynthèse de ligands bisphosphoniques pour la complexationde l’ion uranyle du cobalt et du ferRamon Burgada *, Theodorine Bailly, Marc LecouveyLaboratoire de chimie structurale biomoléculaire, UMR 7033 CNRS, 74, rue Marcel-Cachin, 93017 Bobigny cedex, FranceReçu le 27 mai 2003 ; accepté après révision le 30 septembre 2003RésuméL’objectif de ce travail est de synthétiser des ligands capables d’établir six liaisons de coordination avec le fer(III), lecobalt(III) et l’ion uranyle. Ces ligands hexadentés sont obtenus par greffage d’un bisphosphonate, 8, comportant une chaînecarbonée porteuse d’un groupe carboxylique activé, sur des supports aminés linéaires, cycliques ou tripodes 1 à 7. Dans lesintermédiaires 9 à 15 ainsi formés, toutes les fonctions acide du phosphore sont estérifiées. Le traitement au bromotriméthylsi-lane de ces intermédiaires conduit aux ligands 9a à 15a. Pour citer cet article : R. Burgada et al., C. R. Chimie 7 (2004).© 2003 Académie des sciences. Publié par Elsevier SAS. Tous droits réservés.AbstractSynthesis of bisphosphonic ligands for the complexation of the uranyl ion, cobalt and iron. This work is centered onthe synthesis of hexadented bisphosphonic ligands able to complex iron III cobalt III and uranyl ion. These compounds wereobtained from a coupling reaction between a protected and activated bis phosphonic unit 8 and some linear, cyclic or tripodalpolyamines support 1 to 7. In the obtained intermediates species 9–15, all the hydroxyl groups of phosphorus are esterified. Thedealkylation by bromotrimethylsilane gave the free acids 9a–15a. To cite this article: R. Burgada et al., C. R. Chimie 7 (2004).© 2003 Académie des sciences. Publié par Elsevier SAS. Tous droits réservés.Mots clés : Bisphosphonates ; Ligands hexadentés ; Uranium ; Cobalt ; FerKeywords: Bisphosphonates; Hexadented ligands; Uranium; Cobalt; IronLa dispersion de métaux plus ou moins radioactifsen cas d’accident nucléaire ou de conflit armé peutconduire, par inhalation ingestion ou blessure, à degraves intoxications, qui résultent de la toxicité chimi-que ou de la radioactivité.Ces métaux (plutonium, américium, thorium, nep-tunium, uranium, cobalt) doivent être éliminés de l’or-ganisme par l’administration de ligands non toxiques,qui permettent l’obtention in vivo d’un complexe sta-ble et soluble, susceptible d’être éliminé par la barrièrerénale ou hépatique (décorporation).Alors que des ligands existent pour la décorporationdu plutonium, de l’américium et du thorium, il n’existe* Auteur correspondant.Adresse e-mail : ramon.burgada@wanadoo.fr (R. Burgada).C. R. Chimie 7 (2004) 35–39© 2003 Académie des sciences. Publié par Elsevier SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.crci.2003.09.007pas à ce jour de ligands susceptibles d’éliminer l’ura-nium le neptunium et le cobalt d’une manière satisfai-sante. En ce qui concerne l’uranium, des résultats en-courageants ont été obtenus avec des ligandspolydentés dérivant des hydroxypirydinones [1–4] etdes hydroxy bisphosphonates [5,6].Les bisphosphonates simples, tels que HEBP (hy-droxy éthyle bisphosphonate), MDP (méthylène di-phosphonate), MAMDP (N,N′-diméthylamino méthy-lène diphosphonate) (Fig. 1), sont capables decomplexer le cobalt(III) [7] et l’uranium(VI) [8] ; lescomplexes formés A et B (Fig. 1) montrent que lesbisphosphonates agissent comme des ligands bidentés.Toutefois, l’uranium(VI) peut également former avecles ligands bidentés des complexes de l’uranyle hexa-coordinés dans le plan équatorial de la bipyramidehexagonale, comme dans le cas du tricarbonate d’ura-nyle, C, dont la structure a été déterminée par diffrac-tion X [9].Notre objectif est de synthétiser des ligands hexa-dentés par greffage de trois motifs, bidentés, bisphos-phoniques comportant une chaîne de liaison à fonctioncarboxylique activée, 8, sur une molécule support ami-née par couplage amidique (Fig. 2).Le ligand obtenu devrait conduire avec l’uranium àun complexe de type ML (Fig. 3). En effet, il a étédémontré, dans des études de complexation du fer enmilieu très dilué (10–6 M) que les constantes de stabi-lité des complexes ML étaient largement supérieures àcelles des complexes ML3, toutes choses étant égalespar ailleurs [10]. De plus, les acides phosphoniquessont plus fortement ionisés que les acides carboxyli-ques ou que les catécholates à pH 7 ; leur atomed’oxygène donneur dur respecte la règle hard–softpour établir une liaison de coordination avec l’atomed’uranium dur. Enfin, la formation d’un cycle à sixchaînons est également favorable à la stabilité de l’en-semble (effet chélate).La nature des supports aminés tripodes, 1–4, linéai-res, 5, 6, ou cycliques, 7 (Fig. 4), ainsi que la longueurde la chaîne activée du bisphosphonate 8 (Fig. 2), ontété choisies pour être compatibles, sans contrainte sté-rique avec l’ion uranyle (Fig. 3). Ces choix ont étéeffectués en utilisant des modèles moléculaires Drei-Fig. 1Fig. 236 R. Burgada et al. / C. R. Chimie 7 (2004) 35–39ding. L’atome d’uranium non disponible commerciale-ment a été construit en utilisant les paramètres dediffraction X connus, et en particulier ceux du tricar-bonate d’uranyle.Les synthèses sont réalisées par addition de 3 équivde diphosphonate 8 dans une solution d’un équivalentde triamine (1–7) dans CH2Cl2, en présence de quatreéquivalents de Et3N sous agitation à 20 °C. Après 12 hd’agitation, le mélange est lavé à l’eau saturée enNaCl. La phase organique est décantée, séchée surMgSO4 et évaporée sous pression réduite. Le résiduhuileux (intermédiaires 9–15) est, soit purifié par chro-matographie, si nécessaire, soit directement engagédans l’étape suivante de désestérification. Le rende-ment moyen est de 75%.Les ligands 9a–15a sont obtenus par dissolution desintermédiaires précédents dans CH2Cl2, auquel onajoute 12 équiv de BrSiMe3. Après 4 à 7 jours decontact à 20 °C, le mélange homogène est évaporé àsec, sous pression réduite. Le résidu est repris par unexcès de méthanol, puis évaporé à sec, cette opérationétant répétée quatre fois, dans le but d’éliminer lesproduits secondaires silylés, très volatils. Le résidu dela dernière évaporation est, soit lyophilisé, pour obtenirles acides phosphoniques libres, soit traité par unesolution méthanolique de soude, jusqu’à pH 7,5. Le selde sodium formé est filtré et séché sous pression ré-duite.Les polyamines de départ sont commerciales, àl’exception du tame (tris(aminométhyle)éthane) 1, dutren-Me (tris(2 aminoéthyle) méthyle amine) 4 et dutrpn (tris(3-aminopropyle) amine) 3, qui ont été res-pectivement préparés par les méthodes décrites dansles références [11–13]. Le bisphosphonate 8c à fonc-tion carboxylique libre a été décrit antérieurement[14]. Nous avons réalisé l’activation du groupe car-boxylique par le carbonate de disuccinimide en pré-sence de triéthylamine. Un essai d’activation par leBOP (réactif de Castro), en une étape, au moment ducouplage amidique, a donné également un bon résultat,mais nécessite une purification laborieuse pour élimi-ner l’HMPT formé. La fonction carboxylique a égale-ment été activée sous forme de chlorure d’acide à partirdu chlorure d’oxalyle.Les tripodes 16a [15] et 17a [16] (Fig. 5) ont étésynthétisés, sur la base des critères formulés plus haut.Fig. 3. Modèle présumé du complexe formé à partir du ligand 10a.Deux des « bras » du tripode n’ont pas été représentés. Fig. 437R. Burgada et al. / C. R. Chimie 7 (2004) 35–39Fig. 5Tableau 1Paramètres RMN sur Bruker ARX 400 et Varian Inova 500N° d31P d 1H (ppm), J (Hz), d13C (ppm), J (Hz)8b 23,5 (CDCl3)1H:1,33 t. J 7 (12 H) ; 2,26–2,38 m (2 H) ; 2,42–2,56 tt. JHH 6,45 JHP 23,7 (1 H) ; 2,82 s.(4 H) ; 2,99 t. J 7,4 (2 H) ; 4,13–4,22 m (8 H). (CDCl3).13C: 16,8 ; 21,3 ; 26 ; 29,9 ; 35,9 t. JCP 133,8 ; 63,4 ; 168,5 ; 169,6. (CDCl3).10 24,3 (CDCl3)1H: 1,34 t. J 7,02 (36 H) ; 2,19–2,27 m (6 H) ; 2,54–2,67 m (15 H) ; 3,25 qu. J 5,39 (6 H) ;4,12–4,19 m (24 H). (CDCl3).13C: 13,3 ; 21,8 ; 34,2 ; 35,3 t. JCP133 ; 37,24 ; 54,2 ; 62,8 ; 172,6. (CDCl3).10a 22,3 dt. JPH 21,61 ;JPP 15,8 (D2O) (pH 4)1H: 1,84 t. –1,88 t. –1,94 t. JHH 6,59 JHP 21,97 (3 H) ; 1,95–2,1 m (6 H) ; 2,47 t. J 7,5 ;3,31–3,34 m (6 H) ; 3,50–3,52 m (6 H). (D2O) (pH 4).L’irradiation du signal 3,31–3,34 transforme le signal à 3,50–3,52 en singulet et inversement,soit d (respectivement) : 3,33 et 3,51.11 21,4 (CDCl3)1H: 1,3 t. J7,8 (36 H) ; 1,7 m (6 H) ; 2,1–2,2 m (9 H) ; 2,5 t. J 7,8 ; 2,53–2,63 m (6 H) ;3,22–3,26 m (6 H) ; 4,1–4,2 m (24 H). (CDCl3).13C : 16,4 ; 21,7 ; 25 ; 35,5 t. JCP 133 ; 36,8 ; 51 ; 62,7 ; 172,7. (CDCl3).11a 20 (D2O pH 7,6).1H: 1,4–1,9 m (15 H) ; 2,2 t. J 7,8 (6 H) ; 2,8–3,2 m (12 H). (D2O pH 7,6).12 21,5 (CDCl3)1H : 1,27 J t. 6,8 (36 H) ; 2,12–2,2 m (6 H) ; 2,48 tt. JHP 24,4, JHH 5,86 (3 H) ; 2,56–2,69 m(12 H) + 2,57 d. J 9,76 (HMPT) ; 2,88 s, 2,95 s (9 H) ; 3,33 m (6 H) ; 4 m (24 H).13C : 16,4 ; 21,2 ; 32 ; 35,8 t. JCP 133 ; 36 ; 36,8 ; 51,4 ; 62,6–62,7 (4 pics) ; 172 (CDCl3).12a 20,1 (D2O pH 14).1H: 1,6 tt. JHH 5,5 JHP 21,6 (3 H) ; 1,8–1,9 m (6 H) ; 2,5–2,6 m (12 H) ; 3 s. (9 H) ; 3,3–3,5 m(6 H). (D2O pH 14).13 24,4 (CDCl3)1H: 1,27 t. J 7,05 (36 H) ; 2,2–2,39 m (9 H) ; 2,61 t. J 6.65 (6 H) ; 2,8 m (4 H) ; 3,4 m (4 H) ;4,13–4,23 m (24 H). (CDCl3).13a 3s. 22,55 ; 22,60 ; 22,62 ;(1:1:1) (D2O pH 14).1H: 1,9–2,04 m. (9 H) ; 2,4–2,6m (6 H) ; 3,1–3,4 m. (8 H). (D2O, pH 7).15 21,5 (CDCl3)1H: 1,33 t. J 6,84 (36 H) ; 2,16–2,25 m (6 H) ; 2,56 t. J 6,84 ; 2,61 t. J 6,84 ; 2,65 t. J 6,8(9 H)* ; 3,4 s large ; 3,6 s large (12 H) ; 4.14–4,19 m (24 H). (CDCl3).13C: 16,92 ; 21,73 ; 35,73 t. JCP 133,8 ; 36 t. JCP 133,5 ; 35,9 t. JCP 134,4 (**) ; 49 ; 51,4 ;173,7. (CDCl3).* triplet de triplet de H–C(P)(P) + triplet de CH2C(O).** C de H–C(P)(P), 3 triplets.15a 23,7 (D2O, pH 14)1H: 1,47 * t. JHP 22,3 (3 H) ; 1,8–1,95 m (6 H) ; 2,5–2,82 m (6 H) ; 3,41–3,68 m (12 H).* déplacé à 2,2 à pH 1 (D2O).38 R. Burgada et al. / C. R. Chimie 7 (2004) 35–39L’objectif étant d’améliorer la stabilité du complexeformé avec UO2++ par rapport au HEBP décrit anté-rieurement. Cette approche s’est avérée concluante : eneffet, les tests de décorporation sur 17a ont confirménos prévisions [16]. Dans 17a, la molécule support destrois groupements bisphosphoniques est l’acide carbal-lylique, dont les trois fonctions CO2H ont été transfor-mées en chlorure d’acide par le chlorure d’oxalyle. Laréaction de couplage a été réalisée avec un bisphospho-nate à fonction terminale NH2, analogue de 8.Les paramètres RMN sont reportés dans le Ta-bleau 1.Nous envisageons de poursuivre ce travail, avec lamême stratégie, sur d’autres supports polyaminés oupolycarboxyliques tels que le cis,cis-triaminocyclohexane ou l’acide de Kemp. En effet, lastéréochimie de ces composés permettrait d’exploiterle concept de préorganisation et ainsi d’augmenterencore la stabilité des complexes formés in vivo.Références[1] P.W. Durbin, B. Kullgren, S.N. Ebbe, J. Xu, K.N. Raymond,Health Phys 78 (2000) 511.[2] P.W. Durbin, B. Kullgren, J. Xu, K.N. Raymond, Radiat. Prot.Dosim (1994) 305.[3] J. Xu, K.N. Raymond, Inorg. Chem 38 (1999) 308.[4] M.H. Henge-Napoli, M. Archimbaud, E. Ansoborlo,H. Métivier, P. Gourmelon, Int. J. Radiat. Biol 68 (1995) 389.[5] M.H. Henge-Napoli, E. Ansoborlo, V. Chazel, P. Houpert,F. Paquet, P. Gourmelon, Int. J. Radiat. Biol 75 (1999) 1473.[6] A.M. Ubios, E.M. Braun, R.L. Cabrini, Health Phys 66 (1994)540.[7] S.S. Jurisson, J.J. Benedict, R.C. Elder, I.R. Whittle, E. Deut-sch, Inorg. Chem 22 (1983) 1332.[8] J.E. Bollinger, D.M. Roundhill, Inorg. Chem 33 (1994) 6421.[9] R. Graziani, G. Bombieri, E. Forsellini, J. Chem. Soc., DaltonTrans (1972) 2059–2061.[10] Z.D. Liu, R.C. Hider, Coord. Chem. 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