Développement de méthodes de champ de force

Abstract

Drug discovery and development are very time and resources consuming processes, which can be significantly facilitated by computer-aided drug design methods. Among such methods force field-based are arguably the most used. The goal of this PhD was to develop the force field (FF) model for a large number of biologically important molecules. In the first part, I focused on extending the CHARMM force field to a large set of 333 nonstandard amino acids. These nonstandard amino acids are frequent in the protein structures available in the protein data bank. These are biologically important molecules produced as a result of post-translational modifications (PTMs) in the cell, but also can be synthetized and incorporated in labs. For parametrization, amino acids with nonstandard sidechains as well as amino acids with modified backbone groups were considered. Amino acids were parametrized for the most important protonation states at physiological pH and, for some more common residues, in both D- and L-stereoisomers. Both inter- and intramolecular terms were parametrized targeting quantum mechanics (QM) data. Validation was performed by molecular dynamics simulations of 20 protein systems.To improve the force field development method, I developed and tested a new method for bond and valence angle terms parametrization to improve transferability and robustness of developed parameters. The novelty of the method is that it allows explicitly structural deviations between QM and CHARMM structures during optimization. The results demonstrate that without any need for additional restraints the new method produces robust and transferable force field parameters. The new method also improves the agreement for the QM normal modes for all molecules in the set. Thus, the new method will allow parametrization of molecules under the structural deviation, common for force fields for small molecules, producing robust and transferable parameters.In the final part of the project, I am performing a large-scale parametrization of drug-like molecules. Around 300,000 ligands were selected from the ZINC20 database to cover a broad region of the chemical space. The selection criteria accounted for the drug-likeness and chemical diversity of molecules, which are not parametrized in the current CHARMM force field. Based on the sorting method to find molecules containing common atom groups, 7000 molecules were subjected to the force field development. A special attention was given to the optimization of non-planar rings, which can exist in different puckering states.Overall, the current PhD project represents a significant step forward in extending the CHARMM FF to a wide variety of chemical entities. The FF model for both, nonstandard amino acids and the ligand library, apart from structure/function studies can be used for virtual screening studies. To make available for the scientific community, the FFs developed in this work are included into the standard CHARMM package of FF.La découverte et le développement de médicaments sont des processus très coûteux en termes de temps et de ressources, qui peuvent être considérablement facilités par des méthodes de conception de médicaments assistées par ordinateur. Parmi ces méthodes, celles basées sur les champs de force sont sans doute les plus utilisées. L'objectif de cette thèse était de développer un modèle de champ de force pour un grand nombre de molécules biologiquement importantes. Dans la première partie, je me suis concentrée sur l'extension du champ de force CHARMM à un large ensemble de 333 acides aminés non standard. Ces acides aminés non standard sont fréquents dans les structures protéiques disponibles dans la banque de données des protéines. Il s'agit de molécules biologiquement importantes produites à la suite de modifications post-traductionnelles dans la cellule, mais elles peuvent également être synthétisées et incorporées dans les laboratoires. Pour la paramétrisation, les acides aminés avec des chaînes latérales non standard ainsi que les acides aminés avec des groupes de squelette carboné modifiés ont été considérés. Les acides aminés ont été paramétrés pour les états de protonation les plus importants au pH physiologique et, pour certains résidus plus communs, dans les formes stéréoisomères D et L. Les termes inter- et intramoléculaires ont été paramétrés en fonction des données de la mécanique quantique (MQ). La validation a été effectuée par des simulations de dynamique moléculaire de 20 systèmes protéiques.Pour améliorer la méthode de développement du champ de force, j'ai développé et testé une nouvelle méthode de paramétrage des termes de liaison et d'angle de valence afin d'améliorer la transférabilité et la robustesse des paramètres développés. La nouveauté de la méthode est qu'elle permet explicitement les déviations structurelles entre les structures QM et CHARMM pendant l'optimisation. Les résultats démontrent que sans aucun besoin de contraintes supplémentaires, la nouvelle méthode produit des paramètres de champ de force robustes et transférables. La nouvelle méthode améliore également l'accord pour les modes normaux QM pour toutes les molécules de l'ensemble. Ainsi, la nouvelle méthode permettra la paramétrisation des molécules sous la déviation structurelle, courante pour les champs de force des petites molécules, produisant des paramètres robustes et transférables.Dans la dernière partie du projet, je réalise une paramétrisation à grande échelle de molécules de type médicament. Environ 300 000 ligands ont été sélectionnés dans la base de données ZINC20 pour couvrir une large région de l'espace chimique. Les critères de sélection tiennent compte de la similitude avec les médicaments et de la diversité chimique des molécules, qui ne sont pas paramétrées dans le champ de force CHARMM actuel. En se basant sur la méthode de tri pour trouver les molécules contenant des groupes d'atomes en commun, 7000 molécules ont été soumises au développement du champ de force. Une attention particulière a été accordée à l'optimisation des cycles non-planaires, qui peuvent exister dans différents états de conformation.Dans l'ensemble, le projet de thèse actuel représente une avancée significative dans l'extension du champ de force CHARMM à une grande variété d'entités chimiques. Le modèle de champ de force pour les acides aminés non standard et la bibliothèque de ligands, en plus des études structure/fonction, peut être utilisé pour des études de criblage virtuel. Afin de les mettre à la disposition de la communauté scientifique, les champs de force développés dans ce travail sont inclus dans le paquet standard du champ de force CHARMM