Vers une meilleure compréhension des biomarqueurs en tant que facteurs de risque dans le vieillissement normal et la maladie d’Alzheimer : liens avec la cognition et la neuroimagerie multimodale

Abstract

Vascular risk factors (i.e. high but subclinical glycemia and platelet activity) or related to the impact of stress throughout life (i.e., allostatic load) are thought to be associated with cognitive decline and an increased risk of developing Alzheimer's disease (AD). However, the brain mechanisms underlying these associations are still unclear and few studies focused on in cognitively unimpaired older adults. The objective of this thesis was to contribute to characterize the links between these risk factors and brain, cognitive and emotional alterations in ageing and the AD continuum. We also assessed the potential moderating effect of lifestyle factors on the associations between allostatic load and dementia risk. Our results show that high allostatic load and high but subclinical glycemia levels are associated with lower brain integrity (i.e. gray matter volume, white matter, and glucose metabolism) in regions particularly sensitive to ageing or AD in cognitively unimpaired older adults. Moreover, in individuals with low physical activity, this increase in allostatic load is associated with elevated levels of plasma biomarkers related to pathophysiological processes of AD, reflecting a poorer brain integrity, and an increased risk of developing AD. Finally, high but subclinical platelet activity levels are associated with poorer brain integrity (i.e. gray matter volume) in temporal regions, which are particularly sensitive to AD. These results highlight the need to screen these modifiable risk factors in order to reduce the risk of developing AD and to implement preventive and/or interventional strategies to reduce these factors and limit their consequences in the older adults.Les facteurs de risque vasculaire (i.e. niveau de glycémie et d’activité plaquettaire élevés mais subcliniques) ou liés à l’impact du stress tout au long de la vie (i.e. charge allostatique) seraient associés au déclin cognitif et à un risque accru de développer une maladie d’Alzheimer (MA). Cependant, les mécanismes cérébraux sous-tendant ces associations restent mal compris et peu étudiés chez des sujets âgés cognitivement sains. L’objectif général de cette thèse était de contribuer à caractériser les liens entre ces facteurs de risque et les altérations cérébrales, cognitives et émotionnelles dans le vieillissement et le continuum de la MA. Nous avons également évalué le potentiel effet modérateur des facteurs liés au style de vie sur les liens entre la charge allostatique et le risque de démence. Nos résultats montrent qu’une charge allostatique élevée ainsi qu’une glycémie élevée mais subclinique sont associées à une plus faible intégrité cérébrale (i.e. volume de substance grise, substance blanche et métabolisme du glucose) dans des régions particulièrement sensibles au vieillissement ou à la MA chez des sujets âgés cognitivement sains. De plus, chez les individus pratiquant peu d’activité physique, cette augmentation de la charge allostatique est associée à des niveaux élevés de biomarqueurs sanguins liés à différents processus physiopathologiques de la maladie, et reflétant une moins bonne intégrité cérébrale ainsi qu’un risque accru de développer la MA. Enfin, des niveaux élevés mais subcliniques d’activité plaquettaire sont associés à une moins bonne intégrité cérébrale (i.e. volume de substance grise) dans des régions temporales, particulièrement sensibles à la MA. Ces résultats soulignent la nécessité de surveiller ces facteurs de risque modifiables afin de réduire les risques de développer la MA et de mettre en place des stratégies préventives et/ou interventionnelles visant à réduire ces facteurs et d’en limiter les conséquences chez le sujet âgé