H Avibactam είναι ένας νέος αναστολέας β-λακταμάσης που χρησιμοποιείται συχνά σε συνδυασμό με την Ceftazidime για τη θεραπεία λοιμώξεων που προκαλούνται από πολυανθεκτικά βακτήρια. Παρά το γεγονός ότι ο συγκεκριμένος αναστολέας είναι αποτελεσματικός έναντι πολλών βακτηριακών στελεχών, ορισμένα έχουν ήδη αναπτύξει μηχανισμούς αντοχής. Υπάρχουν διάφοροι γνωστοί μηχανισμοί αντοχής στην Avibactam. Οι μηχανισμοί αυτοί μπορούν να ταξινομηθούν ευρέως σε δύο κατηγορίες. Στους ενζυματικούς και στους μη ενζυματικούς.
Ενζυματικοί μηχανισμοί:
1. Παραγωγή ενζύμων υδρόλυσης της Avibactam: Τα βακτήρια μπορούν να παράγουν ένζυμα β-λακταμάσης που στοχεύουν ειδικά και αποδομούν τον αναστολέα καθιστώντας τον αναποτελεσματικό. Ένα τέτοιο ένζυμο είναι για παράδειγμα η καρβαπενεμάση KPC-2 που παράγεται από ορισμένα στελέχη K. pneumoniae. Το ένζυμο υδρολύει την Avibactam όπως και τις καρβαπενέμες, καθιστώντας αυτά τα αντιβιοτικά αναποτελεσματικά.
2. Επαγωγή της λειτουργίας άλλων β-λακταμασών: Τα βακτήρια μπορεί να αυξήσουν την παραγωγή άλλων ενζύμων όπως των εκτεταμένου φάσματος β-λακταμασών, τα οποία δεν επηρεάζονται από τη δράση της Avibactam. Αυτό επιτρέπει στα στελέχη να συνεχίζουν να υδρολύουν τα αντιβιοτικά προκαλώντας αντοχή. Για παράδειγμα κάποια στελέχη Enterobacter cloacae επάγουν την παραγωγή ESBL, καθιστώντας την Avibactam λιγότερο αποτελεσματική.
Μη ενζυματικοί μηχανισμοί:
1. Αλλαγή στη βακτηριακή κυτταρική μεμβράνη: Τα βακτήρια μπορούν να τροποποιήσουν τις κυτταρικές τους μεμβράνες για να αποτρέψουν την είσοδο της Avibactam στο κύτταρο, γεγονός που μειώνει την αποτελεσματικότητά της. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί αλλάζοντας την έκφραση της εξωτερικής μεμβράνης και εισχωρώντας στον περιπλασμικό χώρο όπου βρίσκονται τα ένζυμα της β-λακταμάσης. Αυτός ο μηχανισμός έχει περιγραφεί σε στελέχη Pseudomonas aeruginosa.
2. Αντλίες εκροής: Τα βακτήρια μπορεί να χρησιμοποιήσουν αντλίες εκροής για να αντλήσουν την Avibactam από το εσωτερικό του κυττάρου, εμποδίζοντάς τη να φτάσει στο στόχο της. Ο μηχανισμός έχει περιγραφεί σε στελέχη Εnterobacter cloacae, όπου η Avibactam εκρέει ενεργά έξω από το κύτταρο μέσω ενός συγκεκριμένου συστήματος αντλίας εκροής.
Συνοπτικά η αντοχή στην Avibactam μπορεί να επιτευχθεί μέσω πολλαπλών μοριακών μηχανισμών. Η κατανόηση αυτών είναι σημαντική προκειμένου να αποφευχθεί η εξάπλωσή τους και να διασωθεί όσο το δυνατόν περισσότερο αυτός ο νέος αντιμικροβιακός παράγοντας.Avibactam is a beta-lactamase inhibitor that is often used in combination with Ceftazidime to treat infections caused by multidrug-resistant bacteria. While avibactam is effective against many strains of bacteria, some have already developed resistance mechanisms to this drug. There are several known molecular resistance mechanisms of resistance to avibactam. The molecular mechanisms of resistance to avibactam can be broadly classified into two categories: enzymatic and non-enzymatic mechanisms.
Enzymatic mechanisms:
1. Production of avibactam-hydrolyzing enzymes: Bacteria can produce β-lactamase enzymes that specifically target and degrade avibactam, rendering it ineffective. One such enzyme is for example the KPC-2 carbapenemase produced by some K. pneumoniae strains. KPC-2 hydrolyzes avibactam and carbapenems, making these antibiotics innefective.
2. Upregulation of other β-lactamase enzymes: Bacteria may increase the production of other β-lactamase enzymes, such as extended-spectrum β-lactamases (ESBLs), which are not affected by avibactam. This allows the bacteria to continue to break down antibiotics and cause infection. For example some Enterobacter cloacae strains can upregulate ESBLs, making avibactam less effective.
Non-enzymatic mechanisms:
1. Changes in bacterial cell membranes: Bacteria may modify their cell membranes to prevent avibactam from entering the cell, which reduces its effectiveness. This can be achieved by altering the expression of outer membrane and entering the periplasmic space where the β-lactamase enzymes are located. This mechanism has been reported in some strains of Pseudomonas aeruginosa.
2. Efflux pumps: Bacteria may use efflux pumps to pump out avibactam from within the cell, preventing it from reaching its target. This mechanism has been reported for example in some strains of Enterobacter cloacae, where avibactam is actively effluxed out of the cell by a specific efflux pump system.
In summary, resistance to avibactam can occur through multiple molecular mechanisms. Understanding these mechanisms is important in order to avoid their spread and to save as much as possible this new antimicrobial agent
