Μια διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη για την αποτελεσματικότητα της ενδοφλέβιας κλαριθρομυκίνης ως επικουρικής θεραπείας σε ασθενείς με σήψη και αναπνευστική και πολυοργανική ανεπάρκεια: Μελέτη INCLASS

Abstract

Εισαγωγή: Η κλαριθρομυκίνη μπορεί να δράσει ως ανοσο-ρυθμιστική αγωγή στη σήψη και το σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας. Ωστόσο, δεν έχει αποδειχθεί ξεκάθαρη κλινική ωφέλεια από τη δράση της σε αυτή την ένδειξη. Στόχος της παρούσας μελέτης ήταν να αξιολογηθεί εάν η κλαριθρομυκίνη βελτιώνει τη θνητότητα μετά από 28 ημέρες, στους ασθενείς με σήψη, αναπνευστική και πολυ-οργανική ανεπάρκεια. Μέθοδοι: Σε αυτή την πολυκεντρική, τυχαιοποημένη, ελεγχόμενη κλινική μελέτη, εντάχθηκαν ασθενείς με σήψη, μερική πίεση οξυγόνου προς μείγμα αναπνεόμενου αέρα μικρότερο από 200, και βαθμολογία SOFA μεγαλύτερη του 3 για ανεπάρκειες οργάνων, εκτός του αναπνευστικού. Η ένταξη πραγματοποιήθηκε μεταξύ Δεκεμβρίου 2017 και Σεπτεμβρίου 2019 και οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν 1gr κλαριθρομυκίνης ή εικονικό φάρμακο άπαξ ημερησίως για 4 συνεχόμενες ημέρες. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο ήταν η διαφορά στη θνητότητα μετά από 28 ημέρες. Δευτερογενή καταληκτικά σημεία ήταν η θνητότητα μετά από 90 ημέρες, η κλινική ανταπόκριση στη σήψη (οριζόμενη ως μείωση της αρχικής βαθμολογίας SOFA κατά ≥25% την 7η ημέρα), η εμφάνιση νέου σηπτικού επεισοδίου στους ασθενείς που είχαν κλινική ανταπόκριση της σήψης, οι διαφορές στους κυτταρικούς πληθυσμούς και τη γονιδιακή έκφραση μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Αποτελέσματα: Σύνολο 55 ασθενών εντάχθηκαν σε κάθε ομάδα θεραπείας. Έως την ημέρα 28, 27 (49,1%) ασθενείς στην ομάδα κλαριθρομυκίνης και 25 (45,5%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου είχαν πεθάνει [απόλυτη διαφορά 3,6%, 95% διάστημα εμπιστοσύνης (ΔΕ) -15,7 έως 22,7; P =0,703, προσαρμοσμένο πηλίκο συμπληρωματικών πιθανοτήτων (odds ratio- OR) 1,03 (95% ΔΕ 0,35-3,06; P =0,959)]. Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στη θνητότητα μετά από 90 ημέρες ή την κλινική ανταπόκριση στη σήψη. Η επίπτωση της υποτροπής της σήψης ήταν χαμηλότερη στην ομάδα της κλαριθρομυκίνης [OR 0,21 (95% ΔΕ 0,06-0,68); P = 0.012]. Αυτό συνδυάστηκε με αύξηση σην έκφραση του HLA-DR επί των μονοκυττάρων, αύξηση του πληθυσμού των μη-κλασσικών μονοκυττάρων και υπερέκφραση των γονιδίων που εμπλέκονται στην ομοιοστασία του μεταβολισμού της χοληστερόλης. Η επίπτωση των σοβαρών και μη σοβαρών ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν παρόμοια, στις δύο ομάδες θεραπείας. Συμπεράσματα: Η κλαριθρομυκίνη δεν είχε επίδραση στη θνητότητα των ασθενών με σήψη, αναπνευστική και πολυ-οργανική ανεπάρκεια. Ωστόσο, συνδυάστηκε με μικρότερο κίνδυνο σηπτικής υποτροπής, πιθανά μέσω ενός μηχανισμού ανοσιακής ανάκαμψης.Background: Clarithromycin may act as immune‐regulating treatment in sepsis and acute respiratory dysfunction syndrome. However, clinical evidence remains inconclusive. We aimed to evaluate whether clarithromycin improves 28‐day mortality among patients with sepsis, respiratory and multiple organ dysfunction syndrome. Methods: We conducted a multicenter, randomized, clinical trial in patients with sepsis. Participants with ratio of partial oxygen pressure to fraction of inspired oxygen less than 200 and more than 3 SOFA points from systems other than the respiratory function were enrolled between December 2017 and September 2019. Patients were randomized to receive 1 gr of clarithromycin or placebo intravenously once daily for 4 consecutive days. The primary endpoint was 28‐day all‐cause mortality. Secondary outcomes were 90‐day mortality; sepsis response (defined as at least 25% decrease in SOFA score by day 7); sepsis recurrence; and differences in peripheral blood cell populations and leuko‐ cyte transcriptomics. Results: Fifty‐five patients were allocated to each arm. By day 28, 27 (49.1%) patients in the clarithromycin and 25 (45.5%) in the placebo group died (risk difference 3.6% [95% confidence interval (CI) − 15.7 to 22.7]; P = 0.703, adjusted OR 1.03 [95%CI 0.35–3.06]; P = 0.959). There were no statistical differences in 90‐day mortality and sepsis response. Clarithromycin was associated with lower incidence of sepsis recurrence (OR 0.21 [95%CI 0.06–0.68]; P = 0.012); significant increase in monocyte HLA‐DR expression; expansion of non‐classical monocytes; and upregulation of genes involved in cholesterol homeostasis. Serious and non‐serious adverse events were equally distributed. Conclusion: Clarithromycin did not reduce mortality among patients with sepsis with respiratory and multiple organ dysfunction. Clarithromycin was associated with lower sepsis recurrence, possibly through a mechanism of immune restoration