Synteza pochodnych 1H-benz[d]imidazolu jako potencjalnych ligandów receptora GABA-A

Abstract

Nieprawidłowości w rejonie jąder podstawnych są charakterystyczne dla wielu schorzeń neurologicznych, takich jak choroba Parkinsona, dystonie, dyskinezje czy apatia poudarowa. Dane kliniczne sugerują, że modulacja receptorów GABA-A z subpopulacji α1β2γ2, których ekspresja jest typowa dla rejonu jąder podstawnych, mogłaby być obiecującą strategią terapeutyczną w powyższych schorzeniach. Jednakże, modulatory receptora GABA-A celujące konkretnie w przestrzeń α1/γ2 ograniczają się obecnie do pochodnych imidazo[1,2-a]pirydyny, która podlega szybkim przemianom metabolicznym. Z tego powodu zaprojektowane zostały nowe cząsteczki, naśladujące właściwości imidazo[1,2-a]pirydyny. Przeprowadzono syntezę pochodnych 2-(4-fluorofenylo)-1H-benz[d]imidazolu, w których został zmieniony rdzeń cząsteczki, zablokowano hot spot metaboliczny oraz zbadano istotność położenia grupy metylowej w pozycji 6 układu heteroaromatycznego dla rozpoznania receptora GABA-A. 4-etapowa synteza pozwoliła na otrzymanie nowych pozytywnych allosterycznych modulatorów receptora GABA-A, spośród których cząsteczka 4B wykazała najbardziej obiecujące właściwości. Zbadano rozpuszczalność termodynamiczną dla cząsteczki 4B. Cząsteczka 4B okazała się wiązać preferencyjnie w przestrzeni α1/γ2. Wykazała się też pozytywną allosteryczną modulacją receptora GABA-A. Praca pozwoliła na poszerzenie biblioteki związków celujących w przestrzeń α1/γ2 receptora GABA-A.The basal ganglia abnormalities are characteristic for various neurological disorders, such as Parkinson’s disease, dystonias, dyskinesias and post-stroke apathy. Recent clinical data suggests that the modulation of GABA-A receptors representing the α1β2γ2 subpopulation, expressed typically in the area of basal ganglia, could be a promising therapeutic strategy for those disorders. However, the chemical space of GABA-A receptor modulators targeting the α1/γ2 interface is currently limited to the derivatives of imidazo[1,2-a]pyridine, which is a moiety undergoing a rapid metabolic transformation. That is why novel chemical entities, mimicking the properties of imidazo[1,2-a]pyridine, were designed. A library of 2-(4-fluorophenyl)-1H-benzo[d]imidazoles was synthesized. The main strategies employed in the molecule design included changing the molecule core, blocking the metabolic hot spot by substituting the methyl group with a fluorine atom, and investigating the significance of the methyl group's position at the 6-position for GABA-A receptor recognition. Four-step synthesis allowed to obtain new positive allosteric modulators of GABA-A receptor, amongst which the molecule 4B showed the most promising properties. Molecule 4B was further tested in radioligand binding, electrophysiology and thermodynamic solubility assays. It was proven to display interesting properties: the preferential α1/γ2 binding and positive allosteric modulation of GABA-A receptor. This work allowed to broaden the chemical space of possible ligands targeting the α1/γ2 GABA-A receptor interface, allowing to better probe and test this exact biological target in the future