Introduction and purpose: &nbsp;
This review aims to analyze BRAF mutation significancy and its influence on progression and therapy methods&nbsp;within patients with melanoma.&nbsp;
Material and method:&nbsp;
This review was mainly based on articles collected in Pubmed in years 2004-2018. The research was done by looking through keywords as follows “braf kinase”, “braf mutation”, “melanoma” “wemurafenib”.&nbsp;
Results:&nbsp;
The selected studies have demonstrated that it is justified to identify&nbsp;patient with BRAF mutation due to it’s influence on treatment’s method choosing.&nbsp;
Conclusions:&nbsp;
Citied researches have proven BRAF mutation significancy in growth and progressions of many malignant tumors. Further tests are likely to not only prolong life expectancy within patients with melanoma, but also being a source of crucial knowledge about tumors development.&nbsp

Aleksandrowicz, Jakub

Kosz, Katarzyna

Kuchnicka, Aleksandra

Kuchnicka, Julia

Remjasz, Klaudia

Sapuła, Klaudia

Siedlecki, Wojciech

Zarankiewicz, Natalia

Zielińska, Martyna

English

Kuchnicka Julia, Kuchnicka Aleksandra, Kosz Katarzyna, Remjasz Klaudia, Zarankiewicz Natalia, Zielińska Martyna, Sapuła Klaudia, Aleksandrowicz Jakub, Siedlecki Wojciech. Braf protein mutation and its significancy within patients with melanoma. Journal of Education, Health and Sport. 2022;12(8):938-944. eISSN 2391-8306. DOI http://dx.doi.org/10.12775/JEHS.2022.12.08.076

https://apcz.umk.pl/JEHS/article/view/JEHS.2022.12.08.076

https://zenodo.org/record/7017217

 

 

 

 

 

The journal has had 40 points in Ministry of Education and Science of Poland parametric evaluation. Annex to the announcement of the Minister of Education and Science of December 21, 2021. No. 32343.

Has a Journal's Unique Identifier: 201159. Scientific disciplines assigned: Physical Culture Sciences (Field of Medical sciences and health sciences); Health Sciences (Field of Medical Sciences and Health Sciences).

 

Punkty Ministerialne z 2019 - aktualny rok 40 punktów. Załącznik do komunikatu Ministra Edukacji i Nauki z dnia 21 grudnia 2021 r. Lp. 32343. Posiada Unikatowy Identyfikator Czasopisma: 201159.

Przypisane dyscypliny naukowe: Nauki o kulturze fizycznej (Dziedzina nauk medycznych i nauk o zdrowiu); Nauki o zdrowiu (Dziedzina nauk medycznych i nauk o zdrowiu).

 

© The Authors 2022;

This article is published with open access at Licensee Open Journal Systems of Nicolaus Copernicus University in Torun, Poland

Open Access. This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Noncommercial License which permits any noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author (s) and source are credited. This is an open access article licensed under the terms of the Creative Commons Attribution Non commercial license Share alike.

(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/) which permits unrestricted, non commercial use, distribution and reproduction in any medium, provided the work is properly cited.

The authors declare that there is no conflict of interests regarding the publication of this paper.

 

Received: 02.08.2022. Revised: 07.08.2022. Accepted: 23.08.2022.

 

 

 

 

 

BRAF PROTEIN MUTATION AND ITS SIGNIFICANCY WITHIN PATIENTS WITH MELANOMA

MUTACJA BIAŁKA BRAF I JEJ ZNACZENIE DLA PACJENTÓW Z CZERNIAKIEM SKÓRY

Julia Kuchnicka

Szpital Specjalistyczny w Brzezinach

https://orcid.org/0000-0003-0409-5695

Aleksandra Kuchnicka

Absolwent Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

https://orcid.org/0000-0001-8481-7592

Katarzyna Kosz

Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 4 w Lublinie

https://orcid.org/0000-0001-6848-0598

Klaudia Remjasz

Absolwent Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

https://orcid.org/0000-0002-0879-7515

Natalia Zarankiewicz

Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 4 w Lublinie

https://orcid.org/0000-0001-9203-3376

Martyna Zielińska

Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 4 w Lublinie

https://orcid.org/0000-0001-8886-8274

Klaudia Sapuła

Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 4 w Lublinie

 https://orcid.org/0000-0003-2436-0150

Jakub Aleksandrowicz

Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 4 w Lublinie

https://orcid.org/0000-0002-4534-9682

Wojciech Siedlecki

1 Wojskowy Szpital Kliniczny w Lublinie

https://orcid.org/0000-0002-9917-5411

 

 

 

Abstract

Introduction and purpose: 

This review aims to analyze BRAF mutation significancy and its influence on progression and therapy methods within patients with melanoma.

Material and method:

This review was mainly based on articles collected in Pubmed in years 2004-2018. The research was done by looking through keywords as follows “braf kinase”, “braf mutation”, “melanoma” “wemurafenib”.

Results:

The selected studies have demonstrated that it is justified to identify patient with BRAF mutation due to it’s influence on treatment’s method choosing.

Conclusions:

Citied researches have proven BRAF mutation significancy in growth and progressions of many malignant tumors. Further tests are likely to not only prolong life expectancy within patients with melanoma, but also being a source of crucial knowledge about tumors development.

 

Keywords :braf kinase, braf mutation, melanoma, wemurafeni

NEUROSURGERY ENTHUSIASTIC WOMEN SOCIETY

Braf protein mutation and its significancy within patients with melanoma

Akademicka Platforma Czasopism

938Kuchnicka Julia, Kuchnicka Aleksandra, Kosz Katarzyna, Remjasz Klaudia, Zarankiewicz Natalia, Zielińska Martyna,Sapuła Klaudia, Aleksandrowicz Jakub, Siedlecki Wojciech. Braf protein mutation and its significancy within patients withmelanoma. Journal of Education, Health and Sport. 2022;12(8):938-944. eISSN 2391-8306. DOIhttp://dx.doi.org/10.12775/JEHS.2022.12.08.076https://apcz.umk.pl/JEHS/article/view/JEHS.2022.12.08.076https://zenodo.org/record/7017217The journal has had 40 points in Ministry of Education and Science of Poland parametric evaluation. Annex to the announcement of the Minister of Education and Science of December 21, 2021. No. 32343.Has a Journal's Unique Identifier: 201159. Scientific disciplines assigned: Physical Culture Sciences (Field of Medical sciences and health sciences); Health Sciences (Field of Medical Sciences and Health Sciences).Punkty Ministerialne z 2019 - aktualny rok 40 punktów. Załącznik do komunikatu Ministra Edukacji i Nauki z dnia 21 grudnia 2021 r. Lp. 32343. Posiada Unikatowy Identyfikator Czasopisma: 201159.Przypisane dyscypliny naukowe: Nauki o kulturze fizycznej (Dziedzina nauk medycznych i nauk o zdrowiu); Nauki o zdrowiu (Dziedzina nauk medycznych i nauk o zdrowiu).© The Authors 2022;This article is published with open access at Licensee Open Journal Systems of Nicolaus Copernicus University in Torun, PolandOpen Access. This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Noncommercial License which permits any noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium,provided the original author (s) and source are credited. This is an open access article licensed under the terms of the Creative Commons Attribution Non commercial license Share alike.(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/) which permits unrestricted, non commercial use, distribution and reproduction in any medium, provided the work is properly cited.The authors declare that there is no conflict of interests regarding the publication of this paper.Received: 02.08.2022. Revised: 07.08.2022. Accepted: 23.08.2022.BRAF PROTEIN MUTATION AND ITS SIGNIFICANCY WITHIN PATIENTSWITHMELANOMAMUTACJA BIAŁKA BRAF I JEJ ZNACZENIE DLA PACJENTÓW ZCZERNIAKIEM SKÓRYJulia KuchnickaSzpital Specjalistyczny w Brzezinachhttps://orcid.org/0000-0003-0409-5695Aleksandra KuchnickaAbsolwent Uniwersytetu Medycznego w Lubliniehttps://orcid.org/0000-0001-8481-7592Katarzyna KoszSamodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 4 w Lubliniehttps://orcid.org/0000-0001-6848-0598Klaudia RemjaszAbsolwent Warszawskiego Uniwersytetu Medycznegohttps://orcid.org/0000-0002-0879-7515Natalia ZarankiewiczSamodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 4 w Lubliniehttps://orcid.org/0000-0001-9203-3376Martyna ZielińskaSamodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 4 w Lubliniehttps://orcid.org/0000-0001-8886-8274Klaudia SapułaSamodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 4 w Lubliniehttps://orcid.org/0000-0003-2436-0150Jakub AleksandrowiczSamodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 4 w Lubliniehttps://orcid.org/0000-0002-4534-9682Wojciech Siedlecki1 Wojskowy Szpital Kliniczny w Lubliniehttps://orcid.org/0000-0002-9917-5411939AbstractIntroduction and purpose:This review aims to analyze BRAF mutation significancy and its influence on progressionand therapy methods within patients with melanoma.Material and method:This review was mainly based on articles collected in Pubmed in years 2004-2018. Theresearch was done by looking through keywords as follows “braf kinase”, “braf mutation”,“melanoma” “wemurafenib”.Results:The selected studies have demonstrated that it is justified to identify patient with BRAFmutation due to it’s influence on treatment’s method choosing.Conclusions:Citied researches have proven BRAF mutation significancy in growth and progressions ofmany malignant tumors. Further tests are likely to not only prolong life expectancy withinpatients with melanoma, but also being a source of crucial knowledge about tumorsdevelopment.Keywords :braf kinase, braf mutation, melanoma, wemurafenibBIAŁKO BRAFPrawidłowe białko BRAF jest enzymem należącym do rodziny kinaz serynowo-treoninowych RAF, uczestniczącym w szlaku sygnałowym aktywowanym mitogenami(MAPK). Szlak ten obejmuje kinazy RAS/RAF/MEK/ERK, przekazujące sygnały dowzrostu/podziału komórki poprzez serię fosforylacji. Jego zadaniem jest zatem regulowanie940funkcji komórki poprzez kontrolę jej proliferacji, różnicowania i apoptozy. W warunkachfizjologicznych reaguje wyłącznie na zewnętrzny bodziec wysyłany przez tzw „czynnikiwzrostu” takie jak naskórkowy EGF, insulinopodobny IGF czy transformujący. W przypadkuwystąpienia mutacji genu kodującego BRAF, produkt transkrypcji staje się onkogenem.Powstałe nieprawidłowe białko nie podlega zewnętrznej regulacji, a więc wysyła sygnały dowzrostu w sposób niepohamowany i niekontrolowany. Przyczynia się zatem do nabraniaprzez komórkę cech złośliwości. [1]Białko BRAF jest najczęściej mutującą kinazą serynowo-treoninową wśród wszystkichbiorących udział w patogenezie nowotworów u ludzi. [2] Dotychczas rozpoznano aż 432rodzaje mutacji. [1] Mutacje występują w ok. 15% wszystkich przypadków nowotworówzłośliwych, natomiast najczęstsza spośród nich dotyczy eksonu 15 genu. W jej wynikudochodzi do substytucji waliny przez kwas glutaminowy w kodonie 600 (V600E). Kwasglutaminowy ponieważ w przeciwieństwie do waliny nie jest hydrofobowy, a posiadaujemnie naładowaną resztę aminokwasową, powoduje destabilizację oddziaływańhydrofobowych-a co za tym idzie białko występuje w formie stale aktywnej. [3] Wykazano,iż aktywność białka BRAF z obecną mutacją V600E jest 480 razy większa od podstawowej,oraz posiada niespełna pięciokrotnie większą zdolność do aktywacji kinaz niż enzym wformie niezmutowanej. [4]Udowodniony wpływ obecności mutacji na rozwój, jak również jej znacząca częstośćwystępowania wśród wszystkich przypadków chorych w nowotworach takich jak czerniakstanowi punkt wyjściowy dla metod terapeutycznych wykorzystujących leki blokującetranskrypcję ww. białka. [1]CZERNIAK ETIOLOGIA I EPIDEMIOLOGIACzerniak jest złośliwym nowotworem skóry, wywodzącym się z neuroektodermalnychkomórek melanocytarnych. Wśród najbardziej istotnych czynników zwiększonego ryzykazachorowania wymienia się takie jak: nadmierna ekspozycja na promieniowanieultrafioletowe (zarówno promienie słoneczne jak i tak zwane solaria), immunosupresja, jasnyfenotyp skóry, mnogie znamiona, czy dodatni wywiad rodzinny. [5,6] Dodatkowo badaniakohortowe wskazują, że rozwój tego nowotworu koreluje z intensywnością ekspozycji wwiększym stopniu niż czasie (częściej pojawia się na skórze narażonej w przeszłości na941krótkotrwałą i intensywną ekspozycję niż przewlekłą). Co za tym idzie udowodnionymczynnikiem ryzyka będzie znaczna liczba oparzeń słonecznych w dzieciństwie. [1]Według Krajowego Rejestru Nowotworów w Polsce dochodzi do około 2400 nowychzachorowań rocznie (6 przypadków na 100 tysięcy ludności), natomiast co istotne-liczbazachorowań wykazuje znaczną dynamikę wzrostu. W 2002 roku zaobserwowano niemaltrzykrotnie większą liczbę rozpoznań niż w roku 1982. [6]Wśród nowotworów skóry, melanoma stanowi główną przyczynę zgonów. Wskaźniki 5-letniego przeżycia określa się na poziomie 70-95% we wczesnych postaciach, orazodpowiednio 20-70% i 20-30% w stadium regionalnym i zaawansowanym z przerzutami(PTOK 2019). Należy również nadmienić, iż wg Krajowego Rejestru Nowotworów w latach2007-2017 odnotowano powolny wzrost liczby zgonów z powodu ww. nowotworu skóry, znajwyższą jak do tej pory liczbą w wysokości 1410 przypadków.BIAŁKO BRAF A CZERNIAKMutacja białka BRAF występuje u około 50% pacjentów z rozpoznanym czerniakiem skóry(ponad 90% stanowi mutacja V600E). Jest częstsza u pacjentów, u których nowotwór pojawiłsię na skórze pozbawionej indukowanym przez słońce przewlekłym uszkodzeniom. Rzadziejnatomiast jest rozpoznawana wśród pacjentów, u których zmiany powstają z częściśluzówkowej bądź szczytowej skóry. [7] Obecność mutacji związana jest z młodszymwiekiem pacjenta w chwili zachorowania (rozpoznanie przed 55 rokiem życia), częstszymprzerzutowaniem do regionalnych węzłów chłonnych, występowaniem owrzodzeń orazsilniejszym naciekaniem limfocytów. W pewnym konflikcie pozostaje natomiast kwestiawpływu na całkowitą przeżywalność tej grupy chorych, co do którego źródła są sprzeczne. [1]BADANIA NADWPROWADZENIEM INHIBITORÓW BRAF DO TERAPIISorafenib, czyli nieselektywny doustny inhibitor kinaz tyrozynowych w związku zzachęcającymi wynikami badań przedklinicznych (w tym na modelach mysich) zostałdopuszczony do badań klinicznych. Niestety, badanie II fazy u chorych z przerzutowymczerniakiem w żaden sposób nie potwierdziło przeciwnowotworowej aktywności leku.Spośród 37 osób tylko jedna wykazała odpowiedź na leczenie zgodnie z kryteriami RECISTdla guzów litych. Kolejne badania kliniczne II i III fazy nie udowodniły skutecznościdziałania sorafenibu zarówno samodzielnego jak i w połączeniu z karboplatyną i942paklitakselem. Rozczarowujące wyniki jak również ilość działań niepożądanych leku skłoniłado poszukiwań inhibitorów nowej generacji. [1,7]W Polsce sorafenib zarejestrowany jest do leczenia zaawansowanego rakanerkowokomórkowego u osób u których leczenie interferonem-alfa lub interleukiną-2 się niepowiodło, lub którzy nie zostali zakwalifikowani do tego leczenia, jak również wpostępującym, przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym, zróżnicowanym raku tarczycy,który wykazał oporność na terapię jodem radioaktywnym. [8]Kolejnym inhibitorem, którego działanie zbadano był wemurafenib, niskocząteczkowy lekblokujący ekspresję BRAF V600E do stosowania doustnego. W badaniach in vitro wykazanoindukowanie przez niego zatrzymania cyklu komórkowego (faza G1). Prowadzi do tegozahamowanie fosforylacji ERK w zmutowanych komórkach czerniaka. Nie wykazano tegodziałania w komórkach z prawidłowym, niezmutowanym BRAF. W badaniu klinicznym Ifazy dotyczącym grupy 32-pacjentów z przerzutowym nowotworem uzyskano zadowalającewyniki zarówno pod względem skuteczności leku, jak i toksyczności dawki. Finalnie naleczenie zareagowało aż 81% chorych, wśród których u 2 wystąpiła całkowita remisja. Wzwiązku z tym sukcesem przeprowadzono wieloośrodkowe badanie kliniczne II i III fazy,którego wyniki potwierdziły efektywność działania jak i bezpieczeństwo w stosowaniuwemurafenibu. Nie oznacza to jednakże, iż lek nie wykazuje działań niepożądanych. Podczasbadań zaobserwowano występowanie łysienia, nadwrażliwości na światło, bólu stawów,zmian skórnych oraz zmęczenia. Ponadto ze względu na zjawisko paradoksalnej aktywacjibiałek RAS w wyniku blokowania enzymu BRAF, po kilku miesiącach od rozpoczęciaterapii wemurafenibem zaobserwowano pojawienie się wtórnych nowotworów, takich jakrogowiak kolczystokomórkowy czy rak kolczystokomórkowy skóry. Nowowory te wystąpiłyz częstością około 26%.W 2011 roku po wynikach kolejnych trzech wieloośrodkowych badań klinicznych zostałzaakceptowany przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w terapii zaawansowanego lubnieresekcyjnego czerniaka z mutacją BRAF V600E u dorosłych pacjentów. W 2012 roku tąsamą rekomendację wemurafenib uzyskał od Europejskiej Agencji Medycznej (EMA). [1]Stosowanie wemurafenibu jest obarczone ryzykiem konieczności redukcji dawki z powodudziałań niepożądanych. Wystąpienie ww. nowotworów skóry nie wymaga odstawienia leku,natomiast jest wskazaniem do leczenia miejscowego. W 2012 roku przedstawiono obiecujące943wyniki dla kolejnego inhibitora BRAF- dabrafenibu, którego skuteczność działania jestporównywalna, ale posiada inny profil toksyczności (między innymi mniejszą toksyczność wobrębie skóry). Kolejne badania wykazały zasadność zastosowania kombinacji leków wpostacji inhibitora BRAF i MEK. Ich wyniki przedstawiły większą skuteczność w stosunkudo monoterapii przy braku zwiększania toksyczności. Średnia przeżycia pacjentów przyzastosowaniu tego połączenia lekowego wydłużyła się z około 12-15 do 23-25 miesięcy.Najwyższy wskaźnik przeżycia całkowitego uzyskuje się u pacjentów z prawidłowąaktywnością dehydrogenazy mleczanowej oraz prawidłowym stężeniem LDH i przerzutamiw mniej niż 3 narządach. Te kombinacje lekowe (dabrafenib z trametynibem lubwemurafenib z kobimetynibem) dostępne są obecnie w Polsce w ramach programu lekowegow terapii pacjentów z zaawansowanym czerniakiem z mutacją BRAF V600E. Leki tewykazały również skuteczne działanie u chorych z przerzutami w mózgu, co wcześniejstanowiło niedostępną lukę w terapii systemowej przerzutujących czerniaków.Ze względu na indukowaną przez inhibitory BRAF szybką odpowiedź, pozwalającą nauzyskanie kontroli, ale ograniczony czas trwania (u części chorych dochodzi do rozwinięciaoporności [6]), leki te powinno się traktować jako postępowanie z wyboru u pacjentów zeznaczącą masą nowotworu jak i u chorych objawowych. [5]PODSUMOWANIEWyniki badań nad mutacją białka BRAF można uważać za przełomowe i przyczyniające siędo wzrostu wiedzy na temat rozwoju niektórych nowotworów takich jak czerniak. Dalszepozwolą na lepszą diagnostykę, odkrycie nowych sposobów leczenia i prowadzenia terapiipersonalizowanej a w konsekwencji do przedłużenia całkowitego czasu przeżycia pacjentówz nowotworami złośliwymi.Bibliografia:1. Zaleśna I, Hartman ML, Czyż M. Znaczenie mutacji BRAF dla progresji i terapii czerniaka,raka brodawkowatego tarczycy i raka jelita grubego [BRAF mutation in progression andtherapy of melanoma, papillary thyroid carcinoma and colorectal adenocarcinoma]. PostepyHig Med Dosw (Online). 2016 May 9;70:471-88. Polish. doi: 10.5604/17322693.1201719.PMID: 27180965.9442. Cope N, Candelora C, Wong K, Kumar S, Nan H, Grasso M, Novak B, Li Y, MarmorsteinR, Wang Z. Mechanism of BRAF Activation through Biochemical Characterization of theRecombinant Full-Length Protein. Chembiochem. 2018 Sep 17;19(18):1988-1997. doi:10.1002/cbic.201800359. Epub 2018 Aug 17. PMID: 29992710; PMCID: PMC6504641.3. Paweł M. Potocki, Piotr J. Wysocki. BRAF — nowy cel terapeutyczny w raku jelitagrubego [BRAF — a new therapeutic target in colorectal cancer]. Varia Medica 2018 tom 2,nr 3, strony 247–257 Copyright © 2018 Via Medica ISSN 2544-4212 Oncol Clin Pract 2018;14; DOI: 10.5603/OCP.2018.0013 Polish4. Wan P.T., Garnett M.J., Roe S.M., Lee S., Niculescu-Duvaz D., Good V.M., Jones C.M.,Marshall C.J., Springer C.J., Barford D., Marais R., Cancer Genome Project: Mechanism ofactivation of the RAFERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF. Cell, 2004;116: 855-8675. Piotr Rutkowski, Piotr J. Wysocki Cutaneous melanomas Oncol Clin Pract2017;13(6):241-258 DOI: 10.5603/OCP.2017.0038 Polish6. Krajowy Rejestr Nowotworów http://onkologia.org.pl/czerniak-skory-2/7. Ascierto PA, Kirkwood JM, Grob JJ, Simeone E, Grimaldi AM, Maio M, Palmieri G,Testori A, Marincola FM, Mozzillo N. The role of BRAF V600 mutation in melanoma. JTransl Med. 2012 Jul 9;10:85. doi: 10.1186/1479-5876-10-85. PMID: 22554099; PMCID:PMC3391993.8. Sorafenib (opis profesjonalny) https://www.mp.pl/pacjent/leki/subst.html?id=4577

https://apcz.umk.pl/JEHS/article/download/39472/33008

Braf protein mutation and its significancy within patients with melanoma

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

NEUROSURGERY ENTHUSIASTIC WOMEN SOCIETY

Akademicka Platforma Czasopism