Grimm, Joyce Antonia Anna

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The Asymmetric Catalytic Conversion of Neral to trans-Isopiperitenol: Enabling Rapid Access to Cannabinoids andMentholInaugural-DissertationzurErlangung des Doktorgradesder Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultätder Universität zu Kölnvorgelegt vonJoyce Antonia Anna Grimmaus HamburgKöln 2023Berichterstatter: Prof. Dr. Dr. h. c. Benjamin ListProf. Dr. Hans-Günther SchmalzTag der mündlichen Prüfung: 25.07.2023IVABSTRACTThe acid-catalyzed cyclization of neral to trans-isopiperitenol has remained an unsolvedchallenge. Even under mildly acidic conditions, the desired cyclic allylic alcohol is labileand, therefore, prone to several side reactions. Although isopiperitenol has beenpreviously utilized as a monoterpenoid building block in the synthesis of cannabinoids andmenthol, its asymmetric access is restricted to tedious multi-step or enzymaticapproaches. Given the global trend of increased legalization of cannabis for medical andrecreational use, the demand for synthetic cannabinoids is rising. Thus, more efficient andindustrially applicable routes are highly desired, ideally circumventing environmental-dependent extraction processes.This work describes the development of the highly diastereo- and enantioselectiveBrønsted acid-catalyzed cyclization of neral using a highly fluorinated, non-C2-symmetricconfined iIDP catalyst. The cyclization to trans-isopiperitenol can easily be performed ona larger scale without loss of selectivity and nearly quantitative catalyst recovery.Furthermore, obtained trans-isopiperitenol was successfully used in the asymmetricsynthesis of (−)-menthol, piperitol, and several cannabinoids, such as cannabidiols andtetrahydrocannabinols, displaying each the shortest and most atom-economic routes sofar. The developed method was further applied in the cyclization of various other α,β-unsaturated aldehydes to give novel cyclic allylic alcohols in high yields and selectivities.Mechanistic studies reveal that the catalyst achieves this peculiar and outstandingselectivity by binding the product in an unreactive conformation, thus suppressing the sideproduct formation.Along these lines, the described work solved the long-standing challenge of the Brønstedacid-catalyzed cyclization of neral to trans-isopiperitenol, a potent chiral monoterpenoidbuilding block. While most catalytic systems – Lewis and Brønsted acids – are unable tocontrol the high reactivity of the product in the required acidic media, our iIDP catalystallows the highly diastereo- and enantioselective formation of trans-isopiperitenol.Furthermore, the expansion of this method to other α,β-unsaturated aldehydes and theeasy scalability may aid the synthesis of menthol and cannabinoid derivatives previouslyinaccessible.VKURZZUSAMMENFASSUNGDie säurekatalysierte Cyclisierung von Neral zu trans-Isopiperitenol galt bisher als einegroße Herausforderung. Der gewünschte cyclische Allylalkohol ist selbst unter mildensauren Bedingungen labil und deshalb anfällig für diverse Nebenreaktionen. ObwohlIsopiperitenol bereits als Baustein für die Synthese von Cannabinoiden und Mentholgenutzt wurde, ist die asymmetrische Synthese auf langwierige mehrstufige oderenzymatische Verfahren beschränkt. Die Nachfrage für synthetische Cannabinoide steigtenorm angesichts der zunehmenden weltweiten Legalisierung von Cannabis für denmedizinischen und Freizeitgebrauch. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit effizientere undindustrielle Syntheserouten zu entwickeln, welche umweltabhängige Extraktionsverfahrenumgehen.Diese Arbeit beschreibt die Entwicklung der diastereo- und enantioselektiven Brønsted-säurekatalysierten Cyclisierung von Neral unter der Verwendung eines perfluorierten,nicht C2-symmetrischen iIDP-Katalysators. Diese Cyclisierung kann problemlos aufgrößerem Maßstab ohne Selektivitätsverlust und mit nahezu quantitativer Rückgewinnungdes Katalysators durchgeführt werden. Darüber hinaus wurde das erhaltene trans-Isopiperitenol erfolgreich in der asymmetrischen Synthesen von(−)-Menthol, Piperitol und mehreren Cannabinoiden (u.a. Cannabidiol undTetrahydrocannabinol) verwendet. Diese stellen die bisher kürzeste undatomökonomischste Synthese zu den entsprechenden Verbindungen dar. Die entwickelteMethode wurde außerdem in der Cyclisierung verschiedener anderer α,β-ungesättigterAldehyde angewandt, und neuartige cyclische Allylalkohole konnten hierbei in hohenAusbeuten und Selektivitäten erhalten werden. Mechanistische Studien zeigen, dass derKatalysator diese herausragende Selektivität durch das Binden des Produktes in einerunreaktiven Konformation erreicht; die Bildung von Nebenprodukten wird damit erfolgreichunterdrückt.Durch die vorliegende Arbeit wird die bisher ungelöste Brønsted-säurekatalysierteCyclisierung von Neral zu trans-Isopiperitenol (einem potenten chiralen Monoterpenoid-Baustein) zugänglich. Die meisten katalytischen Systeme – Lewis- und Brønsted-Säuren – ermöglichen keine Kontrolle über die hohe Reaktivität des Produkts unter denerforderlichen sauren Reaktionsbedingungen. Unser iIDP-Katalysator hingegen führt zurdiastereo- und enantioselektiven Bildung von trans-Isopiperitenol. Die generelleÜbertragbarkeit der präsentierten Methode auf andere α,β-ungesättigte Aldehyde sowiedie einfache Maßstabsvergrößerung, könnte die Synthese von bisher unzugänglichenMenthol- und Cannabinoid-Derivaten vereinfachen.

The Asymmetric Catalytic Conversion of Neral to trans-Isopiperitenol: Enabling Rapid Access to Cannabinoids and

Menthol

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