Flint, Robert B.

Poppe, Jarinda A.

Sebek, Lotte L.G.

Simons, Sinno H.P.

van den Bemt, Patricia M.L.A.

Dutch

Agitation as adverse drug reaction of doxapram in preterm neonates: prevalence and potential risk factors Background Apnea of prematurity (AOP) is a common complication in premature neonates. AOP can be treated with methylxanthines (e.g. caffeine) and maximal non-invasive ventilation. If this treatment does not suffice, doxapram can be added. Doxapram is used off-label in preterm neonates and evidence on efficacy and safety of its use is limited. Objective This research aimed to investigate the prevalence of agitation as possible adverse drug reaction (ADR) of doxapram treatment in preterm neonates. The secondary aim was to identify risk-factors for occurrence of this ADR. Design All patients born &lt; 32 weeks of gestation that were treated with doxapram between December 2013 and May 2017 on the neonatal intensive care unit (NICU) of the Erasmus University Medical Center in Rotterdam were eligible for inclusion. All relevant demographic data and the numeric rating scale (NRS) agitation of the included patients were collected retrospectively. An event of agitation was defined as an NRS agitation of ≥ 4. Causality was formally assessed by a pharmacist and clinician using an adjusted version of Kramer's algorithm. Prevalence was calculated by dividing all patients with a causally related event of agitation by the total number of patients. Associations of potential risk factors with agitation as an ADR of doxapram were investigated by performing univariable and multivariable logistic regression. Results 119 patients were included. Prevalence of agitation as ADR of doxapram was 17.6%. The male sex was significantly associated with agitation as ADR of doxapram (odds ratio [OR] = 4.5; 95% confidence interval [CI] = 1.2-16.3). None of the other potential risk factors was associated with agitation as an ADR of doxapram. Conclusion The prevalence of agitation as ADR of doxapram in premature neonates was 17.6% and the male sex was significantly associated with the occurrence of agitation. Extra attention towards agitation as possible ADR of doxapram treatment in preterm neonates is needed.</p

Proceedings - University of Groningen

   University of GroningenOnrust als bijwerking van doxapram bij premature neonatenSebek, Lotte L.G.; Poppe, Jarinda A.; van den Bemt, Patricia M.L.A.; Simons, Sinno H.P.;Flint, Robert B.Published in:Pharmaceutisch WeekbladIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:2022Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Sebek, L. L. G., Poppe, J. A., van den Bemt, P. M. L. A., Simons, S. H. P., & Flint, R. B. (2022). Onrust alsbijwerking van doxapram bij premature neonaten: Prevalentie en risicofactoren. Pharmaceutisch Weekblad,157(11), 25-29.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 11-09-2023EXTENDED ABSTRACT/REGISTRATIEONDERZOEKLotte L.G. Sebek a*, Jarinda A. Poppe b, Patricia M.L.A. van den Bemt c, Sinno H.P. Simons b en Robert B. Flint bda  AIOS Ziekenhuisfarmacie, Erasmus MC, Rotterdam; thans: zieken-huisapotheker, Franciscus Gasthuis & Vlietland, Rotterdam en  Schiedam. b  Afdeling Kindergeneeskunde, Neonatologie, Erasmus MC, Rotter-dam. c  Afdeling Klinische Farmacie en Farmacologie, Universitair Medisch Centrum Groningen. d Afdeling Ziekenhuisapotheek, Erasmus MC, Rotterdam. * Correspondentie: l.sebek@franciscus.nl.  Geen belangenverstrengeling gemeld.Citeer als: Sebek LLG, Poppe JA, van den Bemt PMLA, Simons SHP, Flint RB. Onrust als bijwerking van doxapram bij premature neonaten: prevalentie en risicofactoren. Nederlands Platform voor Farmaceutisch Onderzoek. 2022;7:a1751.Onrust als bijwerking van doxapram bij premature neonaten: prevalentie en risicofactorenKERNPUNTEN• Veel geneesmiddelen worden off-label voorgeschreven bij premature neonaten. Bij deze patiëntenpopulatie is weinig bekend over de effectiviteit en veiligheid van off-label gebruikte geneesmiddelen. • Doxapram wordt off-label gebruikt bij de behandeling van apneu door prematuriteit (AOP). Over de bijwerkingen van doxapram is nog weinig bekend, maar onrust wordt regelmatig waargenomen na het starten van doxapram.• Uit dit onderzoek blijkt dat onrust een mogelijke bijwerking is van doxapramgebruik bij premature neonaten, met een prevalentie van 17,6%.• Mannelijke prematuren hebben een hogere kans op het optreden van onrust als bijwerking van doxapram.INLEIDINGApneu door prematuriteit (AOP) is een van de meest voorkomende problemen na vroeggeboorte [1]. Er is geen duidelijke klinische definitie voor het vaststellen van AOP [2]. De eerste keuze voor de behandeling van AOP bestaat uit maximale niet-invasieve ventilatie en methylxanthines, met een voorkeur voor coffeïne. Als deze behandeling onvoldoende werkt, kan doxapram toegevoegd worden [3]. Doxapram stimuleert het respiratoire systeem door kaliumkanalen van chemoreceptoren op de carotis-lichaampjes te remmen [4]. Tevens stimuleert doxapram het ademhalingscentrum, waardoor het teugvolume en de hoeveelheid in- en uitgeademde lucht per minuut toenemen [1,5]. Doxapram wordt off-label gebruikt bij premature neonaten waardoor weinig bekend is over de effectiviteit en veiligheid.Enkele beschreven korte termijn bijwerkingen van doxapram bij neonaten zijn mogelijk gerelateerd aan het effect op kaliumkanalen [6], zoals tachycardie [7], atrioventriculair blok [8] en QTc-verlenging [6]. Daarnaast zijn onrust [7,9], hypokaliëmie [10], een toe-name in elektro-encefalografische activiteit en minder slaap-waakcycli [11] beschreven. Ook bijwerkingen die mogelijk geassocieerd zijn met de enterale toedienings-weg [12], zoals braken [6,13], slechter verdragen van voeding [9], bloed in de ontlasting [6] en een toename van de incidentie van necrotiserende enterocolitis [6] zijn gerapporteerd.Aangezien de resultaten van deze onderzoeken niet eenduidig zijn en vaak gebaseerd zijn op case reports of kleine patiëntengroepen, is meer onderzoek naar de bijwerkingen van doxapram bij neonaten nodig. Een belangrijke bijwerking om nader te onderzoeken is onrust, aangezien deze regelmatig wordt waargenomen na het starten van doxapram (persoonlijke communica-tie). Onrust is tot op heden slechts tweemaal beschreven in de literatuur als bijwerking: eenmaal bij 7 van 16 met doxapram behandelde premature neonaten [9], en in een ander onderzoek bij 3 van de 297 patiënten [7]. Bij deze onderzoeken is geen causaliteitsbeoordeling uitge-voerd.EXTENDED ABSTRACT/REGISTRATIEONDERZOEKHet doel van dit onderzoek was daarom de prevalentie van onrust als mogelijke bijwerking van doxapram te onderzoeken. Het secundaire doel was om risicofactoren voor het optreden van deze bijwerking te identificeren.METHODENAlle patiënten van de neonatale intensive care unit (NICU) van het Erasmus Universitair Medisch Centrum - Sophia Kinderziekenhuis zijn geïncludeerd, mits gebo-ren voor 32 weken amenorroeduur en behandeld met doxapram tussen december 2013 en mei 2017. Uit het Ziekenhuis Informatie Systeem (Elpado versie 2.51.0.1) werden de volgende gegevens verzameld: geslacht, ame-norroeduur, doxapramdoseringen, toedientijden, toedie-ningsweg, comedicatie en overlijden ongeacht oorzaak tijdens opname op de NICU.Het onderzoek werd door de Medisch Ethische Toet-sings Commissie van het Erasmus MC (MEC-2019-0461) als niet-WMO-plichtig beoordeeld.De numeric rating scale (NRS)-onrustscores zijn verza-meld uit het Patient Data Management System (versie 8.3.2, PICIS, Wakefield, MA, USA). Deze score werd vol-gens protocol drie keer per etmaal afgenomen door een verpleegkundige, die een cijfer op schaal van 0 (geen onrust) tot 10 (grote onrust) gaf voor de mate van onrust bij de patiënt op dat moment [14]. Alle momenten waarop de patiënt een NRS-onrustscore ≥ 4 had tijdens behandeling met doxapram of in de 24 uur na stoppen van de therapie, werden beoordeeld als mogelijke geval-len van doxapram gerelateerde onrust.De causaliteit van al deze gevallen werd formeel beoor-deeld met behulp van een gemodificeerde versie van het algoritme van Kramer [15], waarbij alleen de eerste drie assen werden beoordeeld. Bij een score van 0 t/m 3 was er sprake van een mogelijke bijwerking en bij een score van 4 van een waarschijnlijke bijwerking. Alle gevallen van onrust werden beoordeeld door twee beoordelaars, een apotheker en een arts. De interbeoordelaarsbetrouw-baarheid werd berekend met SPSS Statistics (versie 25, IBM Corp, Armonk, NY, USA). Bij een kappa < 0,8 moest overeenstemming bereikt worden over de verschillend gescoorde gevallen.De prevalentie van onrust als bijwerking van doxapram werd berekend door het aantal patiënten met een moge-lijke of waarschijnlijke bijwerking, te delen door het ABSTRACTAgitation as adverse drug reaction of doxapram in preterm neonates: prevalence and potential risk fac-torsBackgroundApnea of prematurity (AOP) is a common complica­tion in premature neonates. AOP can be treated with methylxanthines (e.g. caffeine) and maximal non­ invasive ventilation. If this treatment does not suffice, doxapram can be added. Doxapram is used off­label in preterm neonates and evidence on efficacy and safety of its use is limited.ObjectiveThis research aimed to investigate the prevalence of agitation as possible adverse drug reaction (ADR) of doxapram treatment in preterm neonates. The sec­ondary aim was to identify risk­factors for occurrence of this ADR.DesignAll patients born < 32 weeks of gestation that were treated with doxapram between December 2013 and May 2017 on the neonatal intensive care unit (NICU) of the Erasmus University Medical Center in Rotterdam were eligible for inclusion. All relevant demographic data and the numeric rating scale (NRS) agitation of the included patients were collected ret­rospectively. An event of agitation was defined as an NRS agitation of ≥ 4. Causality was formally assessed by a pharmacist and clinician using an adjusted ver­sion of Kramer’s algorithm. Prevalence was calculated by dividing all patients with a causally related event of agitation by the total number of patients. Associa­tions of potential risk factors with agitation as an ADR of doxapram were investigated by performing univa­riable and multivariable logistic regression.Results119 patients were included. Prevalence of agitation as ADR of doxapram was 17.6%. The male sex was significantly associated with agitation as ADR of dox­apram (odds ratio [OR] = 4.5; 95% confidence interval [CI] = 1.2­16.3). None of the other potential risk factors was associated with agitation as an ADR of doxapram.ConclusionThe prevalence of agitation as ADR of doxapram in premature neonates was 17.6% and the male sex was significantly associated with the occurrence of agi­tation. Extra attention towards agitation as possible ADR of doxapram treatment in preterm neonates is needed.totaal aantal patiënten dat doxapram had gekregen.Om vast te stellen welke risicofactoren geassocieerd waren met het optreden van onrust als bijwerking van doxapram, werden een univariabele en multivariabele logistische regressie uitgevoerd met SPSS. Hierbij waren patiënten met onrust als bijwerking de cases en patiën-ten waarbij geen onrust als bijwerking was opgetreden de controles. Amenorroeduur (AD), geslacht, postnatale leeftijd (PNL) en postmenstruele leeftijd (PML) bij start van doxapramtherapie en toedieningsweg bij start van onderhoudstherapie met doxapram werden als moge-lijke risicofactoren onderzocht. Alle variabelen die sta-tistisch significant waren in het univariabele model (P-waarde < 0,1), werden in het multivariabele model meegenomen door stapsgewijze forward entry. Als een variabele de bèta-coëfficiënt van het model 10% of meer veranderde, werd deze behouden in het model. De odds ratio (OR), aangepaste odds ratio (ORadj) en het 95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI) zijn gerappor-teerd.RESULTATENVan de 120 includeerbare patiënten werd één patiënt geëxcludeerd die slechts een oplaaddosering doxapram kreeg. De karakteristieken van de 119 geïncludeerde patiënten zijn te vinden in tabel 1. Na het beoordelen van causaliteit, was de kappa-score 0,38. Daarom volgde een consensusoverleg. Na dit overleg waren 24 moge-lijke gevallen van onrust als gevolg van doxapram-gebruik bij 21 verschillende patiënten vastgesteld (pre-valentie 17,6%).In tabel 2 zijn de resultaten van de univariabele analyse van de mogelijke risicofactoren weergegeven. De univa-riabele logistische regressie toonde een statistisch signi-ficante associatie tussen het mannelijk geslacht en het optreden van onrust als bijwerking van doxapram (OR = 4,5; 95%-BI = 1,2-16,3). Geen van de andere karakteris-tieken was geassocieerd met onrust, zodat geen multiva-riabele analyse is uitgevoerd.BESCHOUWINGBijwerkingen van geneesmiddelen bij premature neo-naten zijn weinig onderzocht, ondanks de uitgebreide farmacotherapeutische behandeling. De belangrijkste bevinding van dit onderzoek was dat onrust een moge-lijke bijwerking van doxapram is bij neonaten, met een prevalentie van 17,6%. Het mannelijk geslacht was geas-socieerd met een verhoging van de kans op onrust.Slechts twee onderzoeken hebben eerder gekeken naar onrust door doxapram. De prevalentie van onrust liep TABEL 1 PATIËNTKARAKTERISTIEKEN VAN 119 PATIËNTENaantal (% van totaal) mediaan (IQR) (min-max)geslacht man 74 (62,2)amenorroeduur (AD, weken) 26,1 (2,0) (23,9­31,6)AD­groep ≤ 25 weken 28 (23,5)25,1 – 26 weken 31 (26,1)> 26 weken 60 (50,4)overleden tijdens initiële opname op NICU 15 (12,6)postnatale leeftijd (PNL) bij start doxapram (dagen) 19,9 (12,0) (3,9­63,8)postmenstruele leeftijd (PML) bij start doxapram (weken) 28,8 (3,0) (25,2­35,0)duur eerste behandeling met doxapram (uren) 178,0 (277,0) (0,7­2271,0)IQR: interkwartielafstand, AD: amenorroeduur, NICU: neonatale intensive care unit.  EXTENDED ABSTRACT/REGISTRATIEONDERZOEKbij deze onderzoeken sterk uiteen, respectievelijk 44% en 1-2% [7,9]. Mogelijke oorzaken voor deze verschillen zijn dat Barbe et al. slechts 16 patiënten onderzochten en niet hebben beschreven hoe onrust werd gedefi-nieerd [7]. Tay-Uyboco et al. hadden als doel om enkel ernstige bijwerkingen vast te stellen [9]. Ons onderzoek heeft zich daarentegen gericht op de prevalentie van alle onrust als gevolg van doxapram. In eerder onder-zoek lieten Greze et al. zien dat er geslachtsverschillen zijn met betrekking tot het metabolisme van doxapram. Zij adviseerden daarom een lagere doxapramdosering voor jongens [16]. De standaarddosering in ons centrum is echter gelijk voor jongens en meisjes. Mogelijk is het optreden van onrust als bijwerking gerelateerd aan de blootstelling en vonden wij daarom een associatie tus-sen het mannelijk geslacht en het optreden van onrust.Dit onderzoek kent enkele beperkingen. Ten eerste is gebruikgemaakt van de NRS-onrustscore als para-meter voor onrust. Het afnemen en vastleggen van de score verliep subjectief en werd niet consequent elke 8 uur gedaan zoals in het protocol staat beschreven. Ten tweede treedt onrust niet alleen op als bijwerking van geneesmiddelen, maar bijvoorbeeld ook bij pijnbele-ving, hypoxie of hard huilen. De NRS-onrustscore zegt niets over de oorzaak van onrust. Verder is geen gebruik gemaakt van een controlegroep, omdat prematuren die in aanmerking komen voor doxapram per definitie niet te vergelijken zijn met andere prematuren. Door het algoritme van Kramer te gebruiken voor causaliteits-beoordeling, is geprobeerd om het nadeel van het ont-breken van een controlegroep te beperken. In de aanpas-sing van het algoritme is ervoor gekozen om, bij come-dicatie met agitatie als bekende bijwerking, de kans dat de onrust door doxapram werd veroorzaakt lager te TABEL 2 ASSOCIATIE MOGELIJKE RISICOFACTOREN MET ONRUST ALS BIJWERKING VAN DOXAPRAMrisicofactor OR (95%-BI)geslachtvrouw referentieman 4,5 (1,2­16,3)amenorroeduur> 26 weken referentie25,1-26 weken 0,8 (0,2­3,0)≤ 25 weken 2,3 (0,8­6,7)PNL start doxapram 1,0 (0,9­1,0)PML start doxapram 0,9 (0,7­1,1)toedieningsweg bij start doxapramintraveneus referentieoraal 0,2 (0,1­1,1)OR: odds ratio, BI: betrouwbaarheidsinterval, PNL: postnatale leeftijd, PML: postmenstruele leeftijd. achten. De prevalentie van bijwerkingen bij neonaten is echter weinig onderzocht, wat betekent dat de invloed van comedicatie mogelijk te groot werd geacht. Dit geldt in het bijzonder voor coffeïne, omdat al onze patiënten tevens coffeïne kregen. Dit maakt dat het mogelijk is dat in dit onderzoek de prevalentie van onrust als bijwer-king van doxapram werd onderschat.Ondanks uitgebreid overleg over de aanpassingen aan het algoritme van Kramer, bleek het scoren niet een-duidig te gebeuren, wat terug te zien is in een initiële kappa-score van 0,38. Mogelijk hadden nog duidelijkere afspraken of een gezamenlijke training in eerste instan-tie kunnen leiden tot een hogere kappa-score.Doordat dit onderzoek retrospectief is uitgevoerd, was een beperkte populatie beschikbaar. Daarom zullen onze resultaten in vervolgonderzoek in een grotere populatie bevestigd moeten worden. Dit dient verder bij voorkeur prospectief en placebogecontroleerd te zijn, zodat de relatie van het optreden van bijwerkingen met covariaten als toedieningsroute, dosering van doxapram en blootstelling aan doxapram en actieve metabolieten onderzocht kan worden. Ook is meer aandacht nodig voor andere mogelijke bijwerkingen van doxapram.CONCLUSIEUit dit onderzoek is gebleken dat de prevalentie van onrust als bijwerking van doxapram bij premature neo-naten 17,6% is. Een risicofactor voor het ontwikkelen van onrust bij gebruik van doxapram is het mannelijk geslacht. Het is daarom van belang om bij evaluatie van de behandeling met doxapram alert te zijn op onrust als bijwerking en eventueel de therapie hierop aan te pas-sen. Zie voor literatuurreferenties: NPFO.nl.

Agitation as adverse drug reaction of doxapram in preterm neonates:Prevalence and potential risk factors

https://pure.rug.nl/ws/files/603585557/Sebek_Doxapram_PW_2022.pdf

Agitation as adverse drug reaction of doxapram in preterm neonates:Prevalence and potential risk factors

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Proceedings - University of Groningen