Frijns, C. J.M.

Heeringa, M.

Hofmeijer, J.

Hoogendam, A.

Jansen, P. A.F.

Schouten-Tjin A Tsoi, S. L.N.M.

Dutch

A 73-year-old woman, with tuberculosis of the large intestine, developed nausea as a side effect of the antituberculosis drugs. The nausea was treated with metoclopramide. Subsequently she developed severe medication-induced parkinsonism. As her symptoms initially mimicked a depressive disorder, drug-induced parkinsonism was only considered at a later stage. Due to drug-induced impaired function of the liver and kidney the patient had received a toxic dose of metoclopramide. Treatment with biperiden and withdrawal of the metoclopramide resulted in a reduction of the complaints within 3 months, after which the anti-tuberculosis medication could be reintroduced. Adjusting the dose of metoclopramide could possibly have prevented this severe side effect.</p

University of Twente Research Information

26 Yong D, Lim SH, Zhao CX, Cui SL, Zhang L, Lee TL. Acupuncturetreatment at Ang Mo Kio Community Hospital. A report on ourinitial experience. Singapore Med J 1999;40:260-4.27 Norheim AJ, Fønnebø V. Adverse effects of acupuncture. Lancet1995;345:1576-7.28 Ernst E, White AR. Prospective studies of the safety of acupuncture:a systematic review. Am J Med 2001;110:481-5.29 Halvorsen TB, Anda SS, Naess AB, Levang OW. Fatal cardiactamponade after acupuncture through congenital sternal foramen.Lancet 1995;345:1175.30 Schiff A. A fatality due to acupuncture. Med Times 1965;93:630-1.Aanvaard op 23 augustus 2001Ned Tijdschr Geneeskd 2002 26 januari;146(4) 175samenvattingEen 73-jarige vrouw, met tuberculose van de darm, werd mis-selijk ten gevolge van de tuberculostatica. Deze misselijkheidwerd behandeld met metoclopramide. Hierop ontstond eenernstig medicamenteus geïnduceerd hypokinetisch-rigide syn-droom. Omdat de klinische verschijnselen aanvankelijk sterkwezen op een depressie, werd pas laat aan deze bijwerking ge-dacht. Gezien de door medicatie geïnduceerde lever- en nier-functiestoornissen bleek patiënte een te hoge dosering meto-clopramide te gebruiken. Behandeling met biperideen en sta-ken van het metoclopramidegebruik leidden tot afname van deklachten in 3 maanden, waarna de tuberculostatica weer kon-den worden geïntroduceerd. Aanpassing van de metoclopra-midedosering had deze ernstige bijwerking mogelijk kunnenvoorkomen.Universitair Medisch Centrum, Utrecht.Afd. Klinische Geriatrie: A.Hoogendam, assistent-geneeskundige;dr.P.A.F.Jansen, klinisch geriater-klinisch farmacoloog.Afd. Neurologie: J.Hofmeijer, assistent-geneeskundige; dr.C.J.M.Frijns,neuroloog.Stichting LAREB, ’s-Hertogenbosch.Dr.M.Heeringa, medisch bioloog; drs.S.L.N.M.Schouten-Tjin a Tsoi,apotheker.Correspondentieadres: A.Hoogendam, Havezatedrift 21, 3436 CC Nieu-wegein (hoogendam-dekkers@zonnet.nl).Casuïstische mededelingenErnstig parkinsonisme ten gevolge van metoclopramide bij een patiënte metpolyfarmaciea.hoogendam, j.hofmeijer, c.j.m.frijns, m.heeringa, s.l.n.m.schouten-tjin a tsoi en p.a.f.jansenBij oudere patiënten komt vaak polyfarmacie voor, diegepaard gaat met kans op interacties. Daar er tevens eenverandering van farmacokinetiek optreedt bij het ouderworden, kan het voorschrijven van medicatie zonderrekening te houden met deze verandering leiden toternstige bijwerkingen. Wij beschrijven een patiënte meternstig parkinsonisme ten gevolge van een medicamen-teuze intoxicatie.ziektegeschiedenisBij patiënt A, een 73-jarige vrouw, werd tuberculose van dedarm geconstateerd. Haar medische voorgeschiedenis ver-meldde een nefrectomie rechts wegens hydronefrose 22 jaar te-voren, diabetes mellitus type 2, hypertensie, een onderwandin-farct, een coronaire bypassoperatie, jicht, en een sigmoïdresec-tie wegens diverticulitis 13 jaar eerder. Zij werd behandeld metrifampicine, ethambutol, pyrazinamide, isoniazide en pyridoxi-ne. Sinds die tijd was patiënte toenemend misselijk. Hiertegenwerd metoclopramide voorgeschreven.Zij werd korte tijd later opgenomen wegens door brakenontstane elektrolytstoornissen (tabel 1). Gezien de misselijk-heid werd de rifampicine gestaakt en werden de elektrolyt-stoornissen gecorrigeerd. In de weken voor opname warenreeds in toenemende mate depressieve klachten ontstaan.Ondanks het normaliseren van de elektrolytstoornissen werdzij in de week na opname toenemend apathisch. Patiënte hadhet gevoel dat alles langs haar heen ging, zij sliep slecht, pie-kerde, was somber en snel moe. Zij voelde zich traag en kou-welijk. Zij gebruikte op dat moment 12 geneesmiddelen (tabel 2).Bij lichamelijk onderzoek werden geen afwijkingen gecon-stateerd. Patiënte woog 65 kg. Haar bewustzijn was helder. Zijwas apathisch en traag. De psychomotoriek was gering; zij hadeen zachte, monotone spraak met een vlak affect. Bij neurolo-gisch onderzoek werd een geringe rigiditeit vastgesteld, zondertandradfenomeen. Er waren geen focale neurologische uitvals-verschijnselen of pathologische reflexen. De laboratoriumuit-slagen van dat moment staan vermeld in tabel 1.De werkdiagnose was: ‘reactieve depressie bij recent gecon-stateerde darmtuberculose en leverfunctiestoornissen ten ge-volge van tuberculostatica’. Er werd gestart met paroxetine 20mg 1 dd, een selectieve serotonine-heropnameremmer (SSRI).Gezien de nierfunctiestoornissen werd de dosering van etham-butol en pyrazinamide aangepast aan de creatinineklaring. Naverdere toename van de afwijkingen in de transaminaseactivi-teit (zie tabel 1) werd de toediening van isoniazide, pyrazi-namide en ethambutol gestaakt. Tevens werd het gebruik vanparoxetine gestaakt. In de daaropvolgende dagen ontwikkeldezich een uitgesproken hypokinetisch-rigide syndroom, met eenmaskergelaat, ernstige hypokinesie en rigiditeit met tandrad-fenomeen zonder tremor. Patiënte zat vrijwel bewegingloos ineen stoel en kon nauwelijks meer staan of lopen. MRI van dehersenen en liquoronderzoek toonden geen afwijkingen.De waarschijnlijkheidsdiagnose ‘toxisch medicamenteus par-kinsonisme’ werd gesteld, waarbij in de eerste plaats gedachtwerd aan metoclopramide, in de tweede plaats aan de tuber-culostatica en in de derde plaats aan paroxetine als toxischeagentia. Als proefbehandeling werd biperideen 3 mg intrave-neus gegeven, waarop een lichte verbetering gezien werd. Ditgaf steun aan de diagnose ‘door metoclopramide geïnduceerdparkinsonisme’. De toediening van metoclopramide werd ge-staakt en de behandeling met biperideen werd gecontinueerdin een onderhoudsdosis van 1 mg 2 dd. In de daaropvolgendeweken namen de hypokinesie en de rigiditeit af. Kortdurendtraden dyskinesieën van romp en schouders op de voorgrond.Na 3 maanden kon de biperideen worden afgebouwd en wa-ren er geen parkinsonisme of dyskinesieën meer. Patiënte wasinmiddels weer volledig onafhankelijk wat betreft algemenedagelijkse levensverrichtingen. De isoniazide, de rifampicineen de ethambutol konden opnieuw worden geïntroduceerd,in een geleidelijk opgebouwde dosering, zonder schadelijkeeffecten. De laboratoriumafwijkingen waren inmiddels geheelgenormaliseerd.beschouwingDoor medicatie veroorzaakt parkinsonisme is met namebekend als bijwerking van antipsychotica ten gevolgevan blokkade van postsynaptische dopaminerecepto-ren.1 Klinisch is medicamenteus geïnduceerd parkinso-nisme soms moeilijk te onderscheiden van de ziekte vanParkinson. Hypokinesie en rigiditeit kunnen bij beideaandoeningen op dezelfde wijze op de voorgrond tre-den. Bij medicamenteus parkinsonisme bestaan mindervaak asymmetrie en tremoren. Meestal zijn de sympto-men reversibel na staken van de medicatie. Soms leidtdoor geneesmiddelen veroorzaakt parkinsonisme tot hetmanifest worden van de ziekte van Parkinson.2Metoclopramide is een fenothiazinederivaat met eenantidopaminerge werking door blokkade van postsynap-tische dopaminereceptoren. Blokkade van dopamine-receptoren van de maag heeft een maagontledigingsver-snellend en daardoor een anti-emetisch effect.3 Passagevan metoclopramide door de bloed-hersenbarrière enblokkade van postsynaptische dopaminereceptoren inde hersenen veroorzaken de extrapiramidale stoornis-sen.4-7 De symptomen die in de literatuur genoemd wor-den, zijn rigiditeit, bradykinesie, tandradfenomeen, dys-kinesieën (zowel orolinguale, extremiteits- als romp-dyskinesieën), acathisie, (acute) dystonie, myoclonus entardieve dyskinesie.8-10 LAREB, het landelijke instituutvoor registratie van bijwerkingen van geneesmiddelen,ontving tot op heden 90 meldingen van bijwerkingen tengevolge van metoclopramide; 35 (39%) hiervan betrof-fen extrapiramidale stoornissen. De meldingen betrof-fen tweemaal zoveel vrouwen als mannen. De diagnos-tiek wordt soms bemoeilijkt doordat de symptomenkunnen lijken op psychiatrische ziektebeelden.11 Facto-ren die het risico vergroten, zijn: hoge leeftijd of kinder-leeftijd, nierfunctiestoornissen, diabetes mellitus en le-verfunctiestoornissen.12 De verschijnselen zijn in princi-pe reversibel na staken van het gebruik van het medicijn,maar restsymptomen kunnen nog maanden tot jarenpersisteren. Toediening van levodopa of dopamineago-nisten als symptomatische therapie is niet zinvol en kanzelfs schadelijk zijn.13 Aangezien het gaat om postsy-naptische receptorblokkade, leidt inname van deze me-dicatie niet tot een verbetering van symptomen, maarveroorzaakt wel extra bijwerkingen. De effectiefstesymptomatische therapie bestaat uit toedienen van anti-cholinergica, om het cholinerge overwicht bij het tekortaan dopaminerge invloed te antagoneren.5-7In de literatuur is de combinatie van extrapiramidalestoornissen en het gebruik van SSRI’s regelmatig be-schreven.14 15 Dit betreft veelal casuïstische mededelin-gen en een enkele retrospectieve studie waaruit geen in-cidentie valt af te leiden.16 Waarschijnlijk gaat het omeen zeldzame bijwerking die wordt veroorzaakt dooreen antidopaminerg effect van serotonine in het stria-tum.17 Ook zijn er gevallen beschreven van extrapirami-dale bijwerkingen ten gevolge van de combinatie vanmetoclopramide en SSRI’s.18 Daar de extrapiramidalebijwerkingen bij patiënt A nog geruime tijd na het sta-ken van de paroxetine toenamen, is het minder waar-schijnlijk dat dit medicijn het enige toxische agens was.De paroxetine heeft mogelijk wel bijgedragen aan deernst van het hypokinetisch-rigide syndroom.Bij het voorschrijven van medicatie aan een geria-trische patiënt dient men rekening te houden met ver-anderingen in de farmacokinetiek en -dynamiek.19 Eenbelangrijke verandering die bij ouderen optreedt, isvermindering van het ‘first-pass’-effect (metaboliseringdoor de lever na resorptie uit de darm). Vooral bij mid-delen met een groot first-passeffect, zoals metoclopra-mide, leidt dit tot een hogere biologische beschikbaar-heid. Eveneens van belang voor de beschikbaarheid vande medicamenten voor de doelorganen is het verde-lingsvolume. Er is bij ouderen een toename van het ver-delingsvolume van lipofiele geneesmiddelen en een af-name van het verdelingsvolume voor hydrofiele genees-middelen. Dit leidt tot een toename van de uitschei-176 Ned Tijdschr Geneeskd 2002 26 januari;146(4)TABEL 1. Laboratoriumwaarden van patiënt A bij wie zich een extra-piramidaal syndroom ontwikkelde tijdens tuberculostaticagebruikbepaling tijdstip referentiewaarden1* 2† 3‡natrium 115 134 136 136-146 mmol/lkalium 3,2 4,4 4,0 3,8-5,0 mmol/lcreatinine 84 145 143 58-103 µmol/lalkalische fosfatase 69 89 118 40-130 U/lγ-glutamyltransferase 117 181 272 15-45 U/laspartaataminotransferase 139 169 280 15-45 U/lalanineaminotransferase 246 319 509 10-50 U/llactaatdehydrogenase 575 703 926 300-620 U/lberekende creatinineklaring 14 75-115 ml/min*1: Bij opname wegens elektrolytstoornissen door braken, bij gebruikvan tuberculostatica en metoclopramide.†2: Bij toenemende apathie van patiënte, na staken van rifampicine encorrectie van de elektrolytstoornissen.‡3: Na starten van paroxetine en aanpassing van de doseringen tuber-culostatica aan de nierfunctiestoornissen.TABEL 2. De medicamenten die patiënt A gebruikte in de tijd dat zijapathisch werd*isoniazide 300 mg 1 ddpyrazinamide 2 g 1 ddethambutol 1600 mg 1 ddmetoclopramide 10 mg 4 ddlosartan 50 mg 1 ddpyridoxine 20 mg 1 ddtolbutamide 250 mg 1 ddtriamtereen-epitizide 50 mg-4 mg 1 ddpantoprazol 40 mg 1 ddmagnesiumoxide 500 mg 3 ddcarbasalaatcalcium 100 mg 1 ddtramadol 100 mg suppositorium zo nodig*Bij isoniazide, ethambutol, metoclopramide en tramadol zijn als bij-werking veranderingen in psychisch functioneren beschreven. Bij eenmagnesiumintoxicatie zijn sedatie en spierzwakte mogelijk.dingshalfwaardetijd van lipofiele en een hogere plasma-concentratie van hydrofiele geneesmiddelen.Van belang voor de klaring van een medicament zijnde metabolisering in de lever en de renale klaring.Metabolisering in de lever wordt bij ouderen vertraagddoor verminderde leverdoorbloeding en capaciteit vanhet cytochroom-P-450-systeem. Door de verminderdenierfunctie is er een afgenomen renale klaring van me-dicamenten.Metoclopramide wordt geklaard door metaboliseringin de lever (sulfaatconjugatie) en wordt tevens in onver-anderde vorm door de nieren uitgescheiden. De intoxi-catie met metoclopramide bij patiënt A werd veroor-zaakt door de lever- en nierfunctiestoornissen en dete hoge dosering in relatie tot haar gewicht (65 kg).Alhoewel er een grote individuele variatie bestaat,neemt bij gezonde mensen de creatinineklaring gemid-deld met 0,86 ml/min/jaar af bij een gelijkblijvende se-rumconcentratie creatinine.20 Een normale serumcreati-nineconcentratie sluit daarom een slechte nierfunctie bijoudere patiënten niet uit. Tijdens de opname steeg deserumcreatinineconcentratie van 84 naar 145 µmol/l, deberekende klaring bedroeg bij de laatste serumwaardeechter slechts 14 ml/min (zie tabel 1). Alhoewel retro-spectief niet meer te achterhalen, hebben de tuberculo-statica hierin waarschijnlijk een belangrijke rol gespeeld.Aangezien de eliminatie van metoclopramide, deels inonveranderde vorm, voornamelijk via de nier verloopt,dient de dosering bij nierfunctiestoornissen te wordenaangepast. Bij een gewicht van 65 kg en een verminder-de nierfunctie is het geadviseerde maximum 25 mg me-toclopramide per dag. De verminderde functie van de le-ver heeft, door zowel een afname van het first-passeffectals een vertraagde metabolisering, verder bijgedragenaan de intoxicatie.Paroxetine wordt door de lever gemetaboliseerd totinactieve metabolieten. De halfwaardetijd van paroxeti-ne bedraagt 24 h en was bij patiënte waarschijnlijk aan-zienlijk langer door de verminderde leverfunctie. Vande overige medicamenten die patiënte gebruikte, zijnons geen interacties met metoclopramide bekend.conclusieHet hypokinetisch-rigide syndroom kan een moeilijkherkenbare en ernstig invaliderende bijwerking zijn vandiverse medicamenten. Het saneren van de medicatie bijhet optreden van nieuwe klachten verdient de voorkeurboven het voorschrijven van nieuwe medicatie. Bij hetvoorschrijven van medicatie aan oudere patiënten moetmen rekening houden met de veranderingen van lever-en nierfunctie. Onvoldoende aanpassing van de doseringmetoclopramide kan leiden tot ernstig parkinsonisme.abstractSevere parkinsonism as a consequence of metoclopramide usein a patient with polypharmacy. – A 73-year-old woman, withtuberculosis of the large intestine, developed nausea as a sideeffect of the antituberculosis drugs. The nausea was treatedwith metoclopramide. Subsequently she developed severemedication-induced parkinsonism. As her symptoms initiallymimicked a depressive disorder, drug-induced parkinsonismwas only considered at a later stage. Due to drug-induced im-paired function of the liver and kidney the patient had receiveda toxic dose of metoclopramide. Treatment with biperiden andwithdrawal of the metoclopramide resulted in a reduction ofthe complaints within 3 months, after which the anti-tubercu-losis medication could be reintroduced. Adjusting the dose ofmetoclopramide could possibly have prevented this severe sideeffect.literatuur1 Bristow MF, Hirsch SR. Pitfalls and problems of the long term useof neuroleptic drugs in schizophrenia. Drug Saf 1993;8:136-48.2 Llau ME, Nguyen L, Senard JM, Rascol O, Montastruc JL. Syn-dromes parkinsoniens d’origine médicamenteuse: expérience d’uncentre régional de pharmacovigilance sur dix ans. Rev Neurol(Paris) 1994;150:757-62.3 Commissie Farmaceutische Hulp van het College voor zorgverze-keringen (CVZ). Farmacotherapeutisch Kompas 2000/2001. Amstel-veen: CVZ; 2000.4 Indo T, Ando K. Metoclopramide-induced Parkinsonism. Clinicalcharacteristics of ten cases. Arch Neurol 1982;39:494-6.5 Miller LG, Jankovic J. Metoclopramide-induced movement disor-ders. Clinical findings with a review of the literature. Arch InternMed 1989;149:2486-92.6 Bateman DN, Darling WM, Boys R, Rawlins MD. Extrapyramidalreactions to metoclopramide and prochlorperazine. Q J Med 1989;71:307-11.7 Ganzini L, Casey DE, Hoffman WF, McCall AL. The prevalence ofmetoclopramide-induced tardive dyskinesia and acute extrapyr-amidal movement disorders. Arch Intern Med 1993;153:1469-75.8 Stephen PJ, Williamson J. Drug-induced parkinsonism in the elder-ly. Lancet 1984;2(8411):1082-3.9 Sirota RA, Kimmel PL, Trichtinger MD, Diamond BF, Stein HD,Yudis M. Metoclopramide-induced parkinsonism in hemodialysispatients. Report of two cases. Arch Intern Med 1986;146:2070-1.10 Grimes JD, Hassan MN, Preston DN. Adverse neurologic effects ofmetoclopramide. Can Med Assoc J 1982;126:23-5.11 Rodgers C. Extrapyramidal side effects of antiemetics presenting aspsychiatric illness. Gen Hosp Psychiatry 1992;14:192-5.12 Tam YK, Axelson JE, McErlane B, Kapil RP, Riggs KW, Ongley R,et al. The pharmacokinetics of metoclopramide in rats with experi-mental renal and hepatic dysfunction. J Pharmacol Exp Ther 1981;219:141-6.13 Meerwaldt JD, Staal A. Onjuiste behandeling van patiënten metparkinsonisme door geneesmiddelengebruik. Ned Tijdschr Genees-kd 1982;126:1257-9.14 Kölling P, Jansen Steur ENH, Burlet HM de. Extrapiramidale stoor-nissen na sertralinegebruik; ervaringen met een nieuw selectiefantidepressivum. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140:1467-8.15 Caley CF. Extrapyramidal reactions and the selective serotonin-reuptake inhibitors. Ann Pharmacother 1997;31:1481-9.16 Lane RM. SSRI-induced extrapyramidal side-effects and akathisia:implications for treatment. J Psychopharmacol 1998;12;192-214.17 Kapur S, Remington G. Serotonin-dopamine interaction and itsrelevance to schizophrenia. Am J Psychiatry 1996;153:466-76.18 Coulter DM, Pillans PI. Fluoxetine and extrapyramidal side effects.Am J Psychiatry 1995;152:122-5.19 Jansen PAF. Valkuilen bij medicatiegebruik door ouderen. Genees-middelenbulletin 2000;34:53-9.20 Lindeman RD. Changes in renal function with aging. Implicationsfor treatment. Drugs Aging 1992;2:423-31.Aanvaard op 23 augustus 2001Ned Tijdschr Geneeskd 2002 26 januari;146(4) 177

Severe parkinsonism as a consequence of metoclopramide use in a patient with polypharmacy

https://ris.utwente.nl/ws/files/283210782/2002101750001a.pdf

Severe parkinsonism as a consequence of metoclopramide use in a patient with polypharmacy

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

University of Twente Research Information