Association between childhood trauma and bipolar disorders : clinical and molecular correlates

Abstract

Le trouble bipolaire (TB) est une pathologie fréquente (1 à 3% de la population générale), chronique, récurrente et handicapante. Les patients, même sous traitement, présentent en moyenne un épisode tous les 18 mois. Les traumatismes affectifs dans l'enfance (TE) sont fréquents en population générale et peuvent être évalués par le CTQ (Childhood Trauma Questionnaire) qui recense et cote l'intensité de 5 sous-types : abus émotionnel (EA), physique (PA), et sexuel (SA) ; et négligences émotionnelle (EN) et physique (PN). Les TE sont retrouvés plus fréquemment chez les adultes avec TB, ce qui suggère qu'ils participent au développement du TB, et ils sont également associés à des formes cliniques plus sévères et complexes, et à un pronostic moins favorable. Les TE sont susceptibles de perturber de nombreux systèmes biologiques, dans leur fonctionnement et leur régulation, avec notamment des altérations de leurs niveaux d'expression. Les systèmes potentiellement altérés sont principalement ceux de l'axe HPA (axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien) de réponse au stress, la voie des neurotrophines dont le BDNF, les gènes circadiens impliqués dans l'horloge biologique, les systèmes de la neurotransmission et de l'immuno-inflammation. Ce travail a exploré de manière prospective l'association entre les TE et la rechute thymique dans le TB au sein d'une cohorte de 2000 patients avec une durée médiane de suivi de 22.3 mois. Les analyses univariées montrent que les TE, notamment tous les sous-types d'abus (EA, PA et SA), étaient significativement associés à une rechute plus précoce (tous les p<0.001). En incluant les potentiels facteurs confondants, l'association entre l'abus physique et le délai avant la rechute restait significative (HR=1.05 [1.02-1.09] ; p=0.0045). Les facteurs confondants contribuant également à une rechute thymique plus précoce étaient le nombre d'épisodes thymiques antérieurs, les symptômes résiduels dépressifs ou hypomaniaques, un traitement actuel par antidépresseurs ou antipsychotiques atypiques. Nous avons également étudié le lien entre comorbidités psychiatriques et TE dans une cohorte de 3000 patients avec TB. Dans cette cohorte, les 6 comorbidités les plus fréquemment retrouvées étaient les suivantes: tentative de suicide (39%), mésusage d'alcool (25%), de cannabis (19%), troubles du comportement alimentaire (18%), trouble anxieux généralisé (15%) et phobie sociale (14%). La plupart des 11 comorbidités recensées (essentiellement anxieuses et addictives) étaient plus fréquentes et plus actives chez les patients présentant un TE sévère (quartile le plus élevé au CTQ). Sur le plan moléculaire, nous avons étudié, grâce à des analyses de réseau de co-expression, plusieurs gènes candidats impliqués dans les processus biologiques dont le fonctionnement est suggéré comme altéré par les TE. Ces analyses ont montré que l'exposition aux TE modifie significativement l'expression relative des transcrits de 3 voies biologiques d'intérêt : l'axe HPA (EA étant associé à la diminution d'expression de DGKH et NR3C1); les gènes circadiens (l'expression de PPARGC1A était significativement affectée chez les patients avec antécédent de trauma, et en particulier PA), et la voie du BDNF (EA modifiant significativement l'expression relative de NGFR et SA, celles de SORT1 et NGFRAP1). L'ensemble de ces résultats s'inscrit dans la perspective d'une meilleure compréhension des effets à long terme des TE, à la fois sur le plan clinique et moléculaire, chez les patients atteints de TB. Ces résultats pourraient participer au développement d'une médecine personnalisée permettant des stratégies de prise en charge plus intensives et/ou une surveillance accrue de ces patients exposés aux TE, notamment via la prévention d'un risque augmenté de rechute et la prise en charge de leurs comorbidités psychiatriques.Bipolar disorder (BD) is a frequent (1 to 3% of the general population), chronic, recurrent and disabling disease. In individuals with BD, even when treated, mood episodes occur on average every 18 months. Childhood affective traumas (CT) are frequent in the general population, and can be assessed using the CTQ (Childhood Trauma Questionnaire), which identifies and rates the intensity of 5 CT subtypes: emotional abuse (EA), physical abuse (PA) and sexual abuse (SA) ; emotional neglect (EN) and physical neglect (PN). CT are frequently reported in adults with BD and are also associated with more complex and severe clinical forms, and with a poorer prognosis. This suggests that CT participate in the development of the disease. CT are also suggested to alter the functions and regulation of numerous biological systems, notably by affecting expression levels of certain genes. These altered systems are mostly the HPA axis (hypothalamic-pituitary-adrenal axis) involved in stress response; the neurotrophic pathway including BDNF; circadian genes involved in the biological clock; the neurotransmission and the immuno-inflammatory systems. In this work, we prospectively explored the association between CT and mood relapse in BD within a cohort of 2000 adult individuals with a median time of follow-up of 22.3 months. Univariate analyses show that CT, notably all subtypes of abuses (EA, PA and SA), were significantly associated to an earlier relapse (all p-values <0.001). When including potential confounding factors, the association between PA and the time before relapse remained significant (HR=1.05 [1.02-1.09]; p=0.0045). The confounding factors also leading to an earlier relapse were lifetime number of episodes, residual depressive or hypomanic symptoms and current use of antidepressants or second-generation antipsychotics. We have also studied the link between CT and psychiatric comorbidities in a retrospective cohort of 3000 individuals with BD. The six most frequent comorbidities were suicidal attempt (39%), alcohol misuse (25%), cannabis misuse (19%), eating disorders (18%), generalized anxiety disorder (15%) and social phobia (14%). Most of the assessed comorbidities (mainly anxious and addictive) were more frequent and more currently active in the individuals with a severe exposure to CT (highest quartile of CTQ). At the molecular level, we used gene network analyses to study the regulation of expression of candidate genes involved in biological processes whose functioning has been suggested to be altered by CT. These analyses confirmed that CT significantly affects the three tested biological pathways and highlighted the genes of interest in each pathway: HPA axis (with an association between EA and the decreased expression of DGKH and NR3C1); circadian genes (the expression of PPARGC1A was significantly affected in patients with a history of CT, in particular PA); and the neurotrophic pathway of BDNF (with EA affecting significantly the relative expression of NGFR, and SA those of SORT1 and NGFRAP1). Taken together, these findings are part of a better understanding of the long-lasting consequences of CT in individuals with BD, both on clinic and molecular perspectives. This might lead to the development of a personalized medicine offering strategies of care that could be more intensive and/or an increased monitoring of these patients with a history of CT, including carefully treating their psychiatric comorbidities and effectively preventing mood relapses