La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo más común,
que afecta al 2-3% de la población mayor de 65 años. Clásicamente, se caracteriza por tres
síntomas motores: rigidez muscular, temblor en reposo y bradicinesia, pero también presenta
numerosos síntomas no motores. La pérdida neuronal en la sustancia negra, que causa
deficiencia de dopamina estriatal, y las inclusiones intracelulares, que contienen agregados
de a-sinucleína, son sus características neuropatológicas principales. La patogénesis
molecular subyacente implica múltiples mecanismos, incluyendo la proteostasis de asinucleína,
la función mitocondrial, el estrés oxidativo, el transporte axonal y la
neuroinflamación. En la mayoría de las poblaciones, entre el 3-5% de la EP se explica por
variaciones genéticas raras altamente penetrantes en los genes SNCA, LRRK2, VPS35, PRKN,
PINK1 y DJ1, relacionadas con la EP monogénica. Por otro lado, variantes comunes en 90
loci de riesgo explican en su conjunto entre el 16-36% del riesgo heredado de EP idiopática.
A pesar de que nuestro conocimiento sobre las bases genéticas de la EP ha avanzado
considerablemente, todavía queda un largo camino por recorrer en lo que respecta a la
genética de la EP. En la actualidad, el diagnóstico se basa fundamentalmente en la historia
clínica y el examen físico del paciente. No obstante, el diagnóstico erróneo es común en las
primeras etapas de la enfermedad. Es por ello que existe una gran necesidad de identificar
biomarcadores que puedan mejorar la rapidez del diagnóstico, definir los subtipos de la
enfermedad y controlar su progresión, así como demostrar la eficacia del tratamiento cuando
se desarrollen terapias modificadoras de la enfermedad.
La hipótesis del trabajo fue que la identificación de factores de riesgo genéticos y otros
marcadores moleculares implicados en la EP contribuiría a la compresión de las bases
moleculares de la patología, permitiendo la identificación de posibles nuevos biomarcadores.
Con este fin se desarrollaron dos objetivos principales. El primer objetivo fue estudiar si
variaciones en los genes RHOT1, RHOT2, LRP10 y PICALM estaban implicadas en la
fisiopatología de la EP y el desarrollo de deterioro cognitivo como una complicación
asociada, utilizando una cohorte de pacientes con EP y controles sanos procedentes del sur
de España así como 3 cohortes internacionales (IPDGC, AMP-PD y PPMI). Los resultados
no mostraron evidencias que apoyen la hipótesis de que RHOT1 y RHOT2 sean genes
causativos o modificadores de la EP en la población europea. En el gen LRP10, se
identificaron 3 portadores de la variante p.Tyr307Asn: 1 paciente con EP y 2 controles sanos
sin historia familiar de EP. Considerando que los 3 portadores de la variante p.Tyr307Asn
no presentaban antecedentes familiares de EP pero sí un familiar de primer o segundo grado
con EA, se concluyó que la variante p.Tyr307Asn podría tener un papel en la demencia. Por
último, el genotipo TT de la variante rs3851179 en PICALM mostró un efecto protector
significativo frente al desarrollo de deterioro cognitivo en la EP en la cohorte del sur de
España así como en la cohorte de validación PPMI. Tras ajustar por APOE, el análisis
estadístico mostró que la asociación entre la variante rs3851179 y el deterioro cognitivo en
la EP sólo fue significativa en los pacientes no portadores del alelo e4 de APOE en la cohorte
del sur de España. Estos resultados apoyan la hipótesis de que PICALM podría modular el
riesgo de deterioro cognitivo en la EP.
El segundo objetivo fue la identificación de marcadores moleculares circulantes, como los
niveles de expresión de microRNAs o los niveles de homocisteína en sangre, asociados con
la EP y el desarrollo de deterioro cognitivo como una complicación asociada. Los resultados
mostraron una alteración en la expresión de microRNAs candidatos en la EP asociada a
mutaciones en LRRK2 así como en la EP asociada a mutaciones en GBA respecto a EP
idiopática y a controles sanos. La determinación de las rutas biológicas asociadas a estos
microRNAs puso en evidencia una serie de vías relacionadas con la biosíntesis y el
metabolismo de ácidos grasos así como la biosíntesis de glucoesfingolípidos, entre otras. Por
último, un estudio caso-control seguido de un meta-análisis de 13 cohortes demostró una
asociación positiva entre los niveles de homocisteína y el deterioro cognitivo en la EP. Desde
el punto de vista genético, el genotipo TT de la variante rs1801133 en MTHFR se asoció con
un aumento de los niveles de homocisteína mientras que el genotipo CC de la variante
rs1801131 en MTHFR se relacionó con los niveles de folato. Sin embargo, ninguno de los
polimorfismos estudiados se relacionaron con el deterioro cognitivo en la EP.
Los resultados de esta Tesis Doctoral ponen de manifiesto la complejidad que supone
identificar marcadores genéticos y moleculares específicos de la EP. A pesar de los
esfuerzos realizados en esta materia, en este y otros trabajos, todavía queda mucho por
conocer sobre la etiopatogenia de la EP