Systemic Sclerosis is a rare multisystem disease characterized by Raynaud’s Phenomenon, vasculopathies, skin fibrosis, among others. It is a devastating disease with high mortality, cost and impact on quality of life. Furthermore, it is a heterogeneous autoimmune disease of great diagnostic complexity, especially when associated with other autoimmune syndromes. The following report aims to demonstrate the diagnosis of a probable association between Systemic Sclerosis and Sjogren’s Syndrome, with multiple clinical findings and in complementary exams.A Esclerose Sistêmica é uma doença multissistêmica rara caracterizada pelo Fenômeno de Raynaud, vasculopatias, fibrose de pele, entre outros. É uma doença devastadora de alta mortalidade, custo e impacto na qualidade de vida. Ademais, é uma doença autoimune heterogênea de grande complexidade diagnóstica, principalmente quando associada a outras síndromes autoimunes. O relato a seguir tem como objetivo demonstrar a complexidade diagnóstica de uma provável associação entre Esclerose Sistêmica e Síndrome de Sjogren, com múltiplos achados clínicos e em exames complementares.&nbsp

Adames, Mariela Goulart

Barreto, Ana Carolina Caldara

Dias, Raphaella Tambosetti

Maciel, Marcus de Luca

Moreira, Daniel Medeiros

Portuguese

Universidade do Contestado: Periódicos UnC

  17 Rev Med UNC (ISSNe: 2764-9687)  v. 2, p. 17-23, 2023. HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA DE DIFÍCIL CONTROLE: OVERLAP ENTRE SÍNDROME DE SJOGREN E ECLEROSE SISTÊMICA?  COMPLICATED HANDLING OF SYSTEMIC ARTERIAL HYPERTENSION: OVERLAP SJOGREN’S SYNDROME AND SYSTEMIC SCLEROSIS?  Raphaella Tambosetti Dias1 Mariela Goulart Adames2 Ana Carolina Caldara Barreto3 Marcus de Luca Maciel4 Daniel Medeiros Moreira5  RESUMO A Esclerose Sistêmica é uma doença multissistêmica rara caracterizada pelo Fenômeno de Raynaud, vasculopatias, fibrose de pele, entre outros. É uma doença devastadora de alta mortalidade, custo e impacto na qualidade de vida. Ademais, é uma doença autoimune heterogênea de grande complexidade diagnóstica, principalmente quando associada a outras síndromes autoimunes. O relato a seguir tem como objetivo demonstrar a complexidade diagnóstica de uma provável associação entre Esclerose Sistêmica e Síndrome de Sjogren, com múltiplos achados clínicos e em exames complementares.   Palavras-chave: Escleroderma Sistêmico; Doenças Autoimunes; Síndrome de Sjogren; Diagnóstico.  ABSTRACT Systemic Sclerosis is a rare multisystem disease characterized by Raynaud’s Phenomenon, vasculopathies, skin fibrosis, among others. It is a devastating disease with high mortality, cost and impact on quality of life. Furthermore, it is a heterogeneous autoimmune disease of great diagnostic complexity, especially when associated with other autoimmune syndromes. The                                                  1Estudante de Medicina da Universidade do Sul de Santa Catarina - UNISUL - Campus Pedra Branca. Palhoça. Santa Catarina. Brasil. Orcid: https://orcid.org/0000-0003-1592-6669. 2Estudante de Medicina da Universidade do Sul de Santa Catarina - UNISUL - Campus Pedra Branca.  Palhoça. Santa Catarina. Brasil. Orcid:  https://orcid.org/ 0000-0001-5650-4564 3Médica residente de cardiologia do Instituto de Cardiologia de Santa Catarina – ICSC. São José. Santa Catarina. Brasil. Orcid: https://orcid.org/0000-0002-3359-9940?lang=en 4Médico reumatologista do Hospital Regional de São José Dr. Homero de Miranda Gomes - HRSJ. São José. Santa Catarina. Brasil. Orcid: https://orcid.org/0000-0001-7515-4483 5Professor de Medicina na Universidade do Sul de Santa Catarina - UNISUL - Campus Pedra Branca.  Palhoça. Santa Catarina. Brasil; Médico cardiologista do Instituto de Cardiologia de Santa Catarina – ICSC. São José. Santa Catarina. Brasil. Orcid: https://orcid.org/0000-0003-0605-8003 Hipertensão arterial sistêmica de difícil controle 18 Rev Med UNC (ISSNe: 2764-9687) v. 2, p. 17-23, 2023. following report aims to demonstrate the diagnosis of a probable association between Systemic Sclerosis and Sjogren’s Syndrome, with multiple clinical findings and in complementary exams.  Keywords: Scleroderma, Systemic; Autoimmune Disease; Sjogren’s Syndrome; Diagnosis.   Artigo recebido em: 03/03/2023 Artigo aceito em: 17/04/2023 Artigo publicado em: 08/05/2023  INTRODUÇÃO  A Esclerose Sistêmica (ES) é uma doença multissistêmica caracterizada pelo Fenômeno de Raynaud, vasculopatias, fibrose de pele, entre outros1, e é resultado da alteração do sistema imune pela ativação de autoanticorpos específicos e distúrbios na função dos fibroblastos2. É uma doença devastadora de alta mortalidade, custo e impacto na qualidade de vida3. Ademais, é uma doença autoimune heterogênea de grande complexidade diagnóstica2, principalmente quando associada a outras síndromes autoimunes4, o que resulta em diagnóstico tardio e danos teciduais irreversíveis2.  A ES pode surgir como doença primária ou estar associada a outras síndromes autoimunes, como a Síndrome de Sjogren (SS)4. Estudos recentes mostram elevada incidência de ES e SS em um mesmo indivíduo, que pode apresentar-se como um fator confundidor importante no diagnóstico da ES pela sobreposição dos achados clínicos5.  Historicamente, uma série de tentativas de definir critérios de classificação e diagnóstico para a ES foram realizadas2. Diante do avanço do conhecimento a respeito de ES, o Colégio Americano de Reumatologia (ACR), junto à Liga Europeia Contra o Reumatismo (EULAR) estabeleceram os Critérios de Classificação para Esclerose Sistêmica da ACR-EULAR em 1980, com atualização em 2013. Os critérios consideram a presença dos autoanticorpos anticentrômero, anti-topoisomerase I (anti-Scl-70), anti-RNA polimerase III, além de vasculopatia de pequenos vasos, fibrose pulmonar e anormalidades da circulação pulmonar. Pacientes com pontuação ≥9 são classificados como definitivos para ES1.  As opções terapêuticas preventivas à falência de órgãos envolvem inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e bloqueadores dos canais de cálcio. O manejo de pacientes com ES, incluindo a detecção precisa do envolvimento de órgãos melhorou com as diretrizes Dias RT, Adames MG, Barreto ACC, Maciel ML, Moreira DM 19 Rev Med UNC (ISSNe: 2764-9687) v. 2, p. 17-23, 2023. de organizações nacionais/internacionais criadas, porém os impactos na mortalidade ainda são pouco conhecidos6.  O presente relato apresenta a complexidade diagnóstica de uma provável associação entre ES e SS com múltiplos achados clínicos e em exames complementares.  RELATO DE CASO  Paciente feminina, 50 anos, negra, em investigação de hipertensão arterial sistêmica (HAS) secundária e refratária com insuficiência renal (IR) de início recente, procura a emergência em abril de 2021 com dor precordial, em repouso, em pontada, crescente, sem irradiação, sem fator de melhora ou piora, negando vômitos e náuseas. Evoluiu com cefaléia súbita, holocraniana, de forte intensidade e perda da acuidade visual. Foi confirmado acidente vascular cerebral hemorrágico pela tomografia de crânio e optado por tratamento conservador. Apesar da melhora completa do quadro neurológico, permaneceu internada para investigação da IR aguda. A degradação da função renal iniciou-se em junho de 2020, com pico durante a internação de abril de 2021 (creatinina sérica de 8,51 mg/dL). Antes do período em questão, sua função renal era normal e sua pressão arterial (PA) mantinha-se controlada com uma única droga. Trouxe tomografia de abdome e pelve sem contraste com sinais de fibrose pulmonar na transição tóraco-abdominal. Estenose de artérias renais, feocromocitoma e hiperaldosteronismo primário foram descartados. O parcial de urina revelou leucocitúria discreta sem hematúria, proteinúria de 24h de 500 mg, metanefrinas e relação renina/aldosterona normais, o que não justificou HAS secundária. A tomografia de tórax mostrou ectasia esofágica com resíduo alimentar e padrão intersticial com bronquiectasias de tração e the four corners sign, sugestivos de pneumonia intersticial não específica (PINE). Apresentou FAN reagente padrão citoplasmático pontilhado fino denso, título 1/320. Durante consulta no ambulatório de reumatologia, a paciente apresentou Fenômeno de Raynaud, que somado às evidências de fibrose pulmonar e ectasia esofágica levaram à suspeição de ES, apesar da ausência de esclerodermia e outros exames laboratoriais específicos. A ressonância magnética de encéfalo realizada evidenciou múltiplas lesões císticas no parênquima parotídeo, que associadas a um anti-SSA/Ro elevado (240 U/mL), confirmaram SS. A soma destes achados sugere uma síndrome de overlap entre a ES e a SS, apesar da recusa da paciente em realizar biópsia renal para confirmação de esclerose sistêmica. Paciente Hipertensão arterial sistêmica de difícil controle 20 Rev Med UNC (ISSNe: 2764-9687) v. 2, p. 17-23, 2023. apresenta doença renal crônica, estágio V, com Clearance de Creatinina de 10 ml/minuto, permanecendo sem vínculo para diálise no momento, apenas com acompanhamento com nefrologia e reumatologia para controle de sintomas.    Figura 1 – Esôfago levemente ectásico com resíduo alimentar   Figura 2 – Pneumonia intersticial não específica.    DISCUSSÃO   A paciente do caso relatado possui diagnóstico de SS, porém nem todas as suas manifestações são explicadas pelo diagnóstico. A ES é uma doença poligênica, manifestada em indivíduos geneticamente predispostos e pouco frequente, com incidência variando de 27,6 e 44,3 casos/100 mil habitantes. Predomina no sexo feminino, sem distinção entre raças, e Dias RT, Adames MG, Barreto ACC, Maciel ML, Moreira DM 21 Rev Med UNC (ISSNe: 2764-9687) v. 2, p. 17-23, 2023. costuma aparecer entre a 3ª e 6ª décadas de vida. O Fenômeno de Raynaud é a mais frequente manifestação vascular da ES, ocorrendo em 95 a 98% dos pacientes, e caracteriza-se por isquemia digital episódica provocada pelo frio ou pela emoção7. E é também a manifestação cutânea mais frequente da SS (30%), junto com púrpura e vasculite urticariforme8.  O acometimento do trato gastrointestinal (TGI) é observado em mais de 90% dos pacientes com ES e o envolvimento esofágico é a manifestação visceral mais frequente. A radiografia contrastada revela 60 a 80% dos casos, e a sintomatologia envolve ectasia esofágica, hipoperistaltismo, esofagite por refluxo e hérnia hiatal7. A SS pode acometer qualquer parte do TGI, e a manifestação esofágica característica é a dismotilidade (36 a 90%)8. Apesar das manifestações esofágicas serem as mais comuns, o acometimento pulmonar é o responsável pela maior mortalidade na ES, e manifesta-se a partir de pneumopatia intersticial e hipertensão da artéria pulmonar. A pneumopatia intersticial é mais comum no subtipo difuso da ES, acomete os pulmões bilateralmente, e a tomografia computadorizada de alta resolução é o exame mais sensível para identificação7. Na SS, o envolvimento pulmonar é insidioso, e suas manifestações incluem alveolite linfocítica, pneumonite intersticial linfocítica e fibrose pulmonar8.  A ectasia esofágica com resíduo alimentar e, principalmente, o padrão intersticial com bronquiectasias de tração e the four corners sign, visualizados na tomografia de tórax, são muito específicos de ES9. SS pode também apresentar PINE, porém não com as características supracitadas. Tais achados levaram-nos à hipótese de ES, mesmo na ausência de espessamento cutâneo e do resultado de anticorpos específicos (anti-Scl-70).  Aproximadamente 95% dos pacientes esclerodérmicos apresentam algum auto anticorpo circulante, e o fator antinuclear (FAN) pode ser positivo em mais de 90%. A ES difusa cursa com comprometimento visceral precoce (fibrose pulmonar e crise renal) e apresenta mais comumente anti-Scl-70 e anticorpo anti-RNA polimerase III, não realizados pela paciente7. Em 80% dos casos de SS o FAN é positivo8.  A crise renal esclerodérmica ocorre em 20 a 25% dos pacientes com ES difusa, nos primeiros 5 anos de doença. HAS grave, de início súbito, acompanha o quadro de IR rapidamente progressiva, que pode cursar também com hematúria microscópica e microangiopatia7. Já na SS, o acometimento mais comum é o tubular, e manifesta-se principalmente através de acidose tubular renal, diabetes insípidus nefrogênico e glomerulonefrite8.  Hipertensão arterial sistêmica de difícil controle 22 Rev Med UNC (ISSNe: 2764-9687) v. 2, p. 17-23, 2023. A IR aguda foi outro aspecto que permaneceu inexplicado pela SS. Diferentes causas de HAS secundária foram descartadas, apesar de ser difícil considerá-la causa da IR, dito que a função renal da paciente antes de junho de 2020 era normal e sua PA mantinha-se controlada. O parcial de urina apenas com discreta leucocitúria e ausência de hematúria descartaram Glomerulonefrite Rapidamente Progressiva10. Mesmo assim, o laboratório da paciente não era compatível com o padrão tubular de acometimento renal na SS8.  Assim, a possibilidade de crise renal esclerodérmica no passado passou a ser a principal hipótese, porém sem documentação dos achados típicos de microangiopatia.  De acordo com estudo realizado por Couderc et al (2020)5, mais de um quarto dos pacientes com ES, especialmente aqueles com anticorpo anticentrômero positivo, apresentavam heterogeneidade do parênquima parotídeo e submandibular ao ultrassom, sugerindo overlap, na ausência dos marcadores de SS positivos. A sobreposição das patologias é comum5, porém as doenças autoimunes associadas tendem a ser de interligação confusa e manifestações complicadas. Apesar de pontuação oito nos Critérios de Classificação de Esclerose Sistêmica da ACR-EULAR 20131, os achados aqui descritos sugerem um quadro de overlap entre SS e ES, e poderia ser mais bem elucidado pela biópsia renal, que confirmaria lesão vascular7. Porém, a recomendação foi recusada pela paciente.   CONSIDERAÇÕES FINAIS  A paciente descrita apresenta SS e provável ES sem esclerodermia, com grande riqueza de achados clínicos e em exames complementares, que são heterogêneos e de interligação complicada. Em casos de manifestações complexas, as doenças inflamatórias sistêmicas sobrepostas são de difícil diagnóstico e dependem de análise multiprofissional e integrada para um prognóstico favorável.   COMITÊ DE ÉTICA  Comitê de Ética em Pesquisa, Instituto de Cardiologia de Santa Catarina; CAAE: 54349621.0.0000.0113.   Dias RT, Adames MG, Barreto ACC, Maciel ML, Moreira DM 23 Rev Med UNC (ISSNe: 2764-9687) v. 2, p. 17-23, 2023. REFERÊNCIAS  Van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, Johnson SR, Baron M, Tyndall A et al. Classification Criteria for Systematic Sclerosis: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Collaborative Initiative. Arthritis & Rheumatism. 2013 nov; 65(11): 2737-47.   Hudson M, Fritzler MJ. Diagnostic criteria of systemic sclerosis. J Autoimmun. 2014;48-49:38-41. Doi: 10.1016/j.jaut.2013.11.004  Bernatsky S, Hudson M, Panopalis P, Clarke AE, Pope J, Leclercq, et al. The cost of systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2009;61(1):119-123. Doi: 10.1002/art.24086  Avouac J, Airò P, Dieude P, Caramaschi P, Tiev K, Diot E, et al. Associated autoimmune diseases in systemic sclerosis define a subset of patients with milder disease: results from 2 large cohorts of European Caucasian patients. J Rheumatol. 2010;37(3):608-614. Doi:10.3899/jrheum.090815  Couderc M, Tournadre A, Mathieu S, Pereira B, Soubrier M, Dubost JJ. Do the salivar glands of patients with systemic sclerosis show ultrasonographic modifications suggestive of Sjogren-s syndrome? Ann Rheum Dis. 2020; 79:e137.   Elhai M, Meune C, Avouac J, Kahan A, Allanore Y. Trends in mortality in patients with systemic sclerosis over 40 years: a systematic review and meta-analysis of cohort studies.  Rheumatology (Oxford). 2012;51(6):1017-1026. Doi:10.1093/rheumatology/ker269  Neto JFM, Rio APTD, Barros PDS. Esclerose sistêmica. In: Carvalho MAP, Lanna CCD, Bertolo MB, Ferreira GA. Reumatologia: diagnóstico e tratamento. São Paulo: AC Farmacêutica; 2014. p. 411-32.  Valim V, Serrano EV, Tanure L. Síndrome de Sjogren. In: Carvalho MAP, Lanna CCD, Bertolo MB, Ferreira GA. Reumatologia: diagnóstico e tratamento. São Paulo: AC Farmacêutica; 2014. p. 329-39.  Walkoff L, White DB, Chung JH, Asante D, Cox CW. The Four Corners Sign: A Specific Imaging Feature in Differentiating Systemic Sclerosis-related Interstitial Lung Disease From Idiopathic Pulmonary Fibrosis. J Thorac Imaging. 2018 May;33(3):197-203. Doi: 10.1097/RTI.0000000000000319.  Pimentel PVS, Freitas HC, Leite MDB, Lima RSA, Barreto DMS, Teixeira AC, et al. Rapidly progressive glomerulonephritis and acute kidney injury associated with cocaine use – Case report. J Bras Nefrol. 2021 Jun; 43(2): 283-87.   

Hipertensão arterial sistêmica de difícil controle : overlap entre Síndrome de Sjogren e Eclerose Sistêmica?

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