Tese de mestrado, Ciências Biofarmacêuticas, 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.A Doença por Coronavírus 2019 (COVID-19) é uma doença infeciosa causada pelo vírus SARS-CoV-2 que foi identificada pela primeira vez em Dezembro de 2019 na China, na cidade de Wuhan. Face à sua rápida disseminação e elevada escala de transmissão, em Março de 2020, foi declarada pandemia pela Organização Mundial da Saúde. Este vírus, nunca tinha sido identificado anteriormente e demonstrou poder causar pneumonia grave ou até morte. A partir deste momento, os estudos COVID-19 tornaram-se o principal foco dos investigadores para a descoberta de novas formas de diagnóstico, tratamento e prevenção a fim de regredir o mais rápido possível o avanço da pandemia. Mundialmente este vírus já causou mais de 6,04 milhões de mortes, totalizando 445 milhões de casos confirmados.
Aparentemente, a facilidade de disseminação do vírus SARS-CoV-2 nos humanos, deve-se ao facto de este se ligar com alta eficácia a uma proteína chamada enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) localizada na superfície de diversas células. Uma vez que não existia um tratamento específico e eficaz contra a COVID-19, recorreu-se a medicação para o tratamento sintomático da doença. Já foi demonstrada a eficácia de medicamentos antivirais para tratar o COVID-19, uma vez que estes são capazes de prevenir a entrada do vírus na célula hospedeira e consecutivamente evitar a replicação viral. Por outro lado, a vacinação é considerada a opção mais preventiva para a COVID-19 uma vez que permite atingir a imunidade da população.
A incrível pressão que a pandemia exerceu sobre investigadores, reguladores e decisores políticos, e reconhecendo o esforço coletivo de todos para conseguir desenvolver rapidamente mas em segurança numa época de tremenda incerteza opções terapêuticas eficazes numa escala mundial voltou a sublinhar a importância de investigação clínica, nomeadamente dos ensaios clínicos em grande escala estruturados de acordo com um protocolo metodologicamente bem desenhado, de forma coordenada e colaborativa para que os resultados obtidos sejam robustos, a importância de ter estruturas e incentivos para permitir uma partilha de dados mais rápida de conjuntos de dados anonimizados, ter mecanismos céleres de financiamento assim como a necessidade de proporcionar oportunidades semelhantes às dos países de elevado rendimento para a realização de ensaios clínicos em regiões de baixos recursos, com consideravelmente menos financiamento para a investigação clínica.
Desde o aparecimento da doença têm sido propostos o repurposing de vários medicamentos já aprovados para outras indicações terapêuticas e surgiram em menores números algumas terapêuticas inovadoras. O benefício risco de todas estas opções terapêuticas (medicamentos, vacinas) têm vindo a ser demonstrado em ensaios clínicos de várias fases e com desenho adaptativo que permite acelerar o processo de desenvolvimento.
Posto isto, o principal objetivo sempre passou pela realização de novos ensaios clínicos para o desenvolvimento de medicamentos com potenciais benefícios para tratamento e de vacinas para prevenção. Para uma melhor compreensão do envolvimento que Portugal teve nos estudos clínicos realizados para a COVID-19, dada a sua importância na saúde pública, seria relevante caracterizar e analisar os estudos registados em Portugal e por sua vez, identificar os centros de pesquisa que mais estiveram envolvidos.
Assim, o principal objetivo deste trabalho é caracterizar o tipo de estudos (observacionais e de intervenção) registados nas bases de dados de registo que envolvem Portugal entre 2020 e 2021. O presente estudo tem como objetivo secundário analisar características como os tipos de promotores do estudo, os financiadores, ensaios nacionais ou internacionais), número de participantes recrutados, tipos de intervenção, publicação e centros nacionais envolvidos.
Para melhor compreender as adaptações que tiveram que ser realizada na implementação e condução de estudos clínicos em contexto pandémico, tanto a nível de autoridades reguladoras, como promotores, centros de ensaio, equipas de investigação e participantes começou-se por recolher os dados das publicações relativas às orientações nacionais e internacionais. Estas medidas excecionais foram sendo emitidas pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA), e a nível nacional pela Autoridade Nacional de Medicamentos e Produtos de Saúde (INFARMED) e o Comité Nacional de Ética para Investigação Clínica (CEIC).
Para atingir o objetivo principal do estudo, foi realizada uma pesquisa sistemática dos registos entre 1 de janeiro de 2020 e 31 de dezembro de 2021 utilizando quatro plataformas de registo de ensaios clínicos - ClinicalTrials.gov, EUCTR ANZCTR e RNEC. A pesquisa nestas quatro plataformas de registo de ensaios clínicos, permitiu a identificação e caracterização de estudos observacionais (ClinicalTrials.gov) e com intervenção a decorrer em Portugal para a COVID-19. Após a identificação de todos os estudos registados em Portugal no período mencionado anteriormente, foi feita a análise e caracterização de todas as informações recolhidas. Para isso, os dados foram organizados e registados numa tabela do Microsoft Office Excel, divididos por diversos parâmetros (de acordo com as informações dos estudos mais relevantes para o trabalho.
Através desta análise, no presente estudo foram identificados em Portugal 29 estudos clínicos para a COVID-19 dos quais 14 são estudos observacionais e 15 são estudos de intervenção (ensaios clínicos). Durante o ano de 2020, Portugal esteve envolvido em mais estudos observacionais (n=11) do que estudos de intervenção (n=6). Em contraste, em 2021 Portugal registou mais estudos de intervenção para COVID-19 (n=9) do que estudos observacionais (n=3). Estes ensaios têm sido promovidos maioritariamente por universidades e companhias farmacêuticas. Os estudos observacionais foram promovidos maioritariamente por universidades, em que se destacaram a Universidade de Lisboa, a Universidade do Porto e a Universidade do Minho, e os estudos de intervenção por companhias farmacêuticas. Nos estudos com intervenção, em oposição aos estudos observacionais, verificou-se uma grande percentagem de estudos multinacionais, provavelmente por 60% por serem ensaios comerciais e possuírem maior capacidade de financiamento. Os tipos de financiadores vêm de encontro aos promotores, isto é, os estudos observacionais são maioritariamente financiados por organizações públicas e em estudos com intervenção por organizações privadas, principalmente empresas farmacêuticas com o objetivo da comercialização do produto.
Todos os estudos de intervenção feitos no âmbito da COVID-19, foram ensaios clínicos randomizados já que permitem entender e avaliar o efeito de cada intervenção realizada, uma vez que cada grupo recebe uma intervenção diferente. A análise de dados destes estudos revelou que 80% dos estudos registados em Portugal eram para estudar medicamentos capazes de tratar e regredir o avanço da doença. A identificação dos centros de investigação nem sempre era possível, pois nem sempre eram mencionados. No entanto, quando se trata de estudos de intervenção, utilizando o RNEC foi possível identificar a maior parte. As áreas com maior número de centros de investigação concentram-se nas grandes áreas metropolitanas de Lisboa, Porto e Braga, coincidindo com as áreas com mais estudos de COVID-19 registados em Portugal. No distrito de Lisboa, destacaram-se a Nova Medical School, da Universidade NOVA de Lisboa, o Centro Hospitalar Universitário Lisboa Central e o Centro Hospitalar Universitário de Lisboa Norte. No Porto, o Centro Hospitalar Vila Nova de Gaia e o Centro Hospitalar de São João foram os que mais participaram. Relativamente à publicação dos estudos, conclui-se que dos 29 estudos clínicos realizados para COVID-19 registados em Portugal entre 2020 e 2021, 66.67% dos que estão concluídos nos registos já deram origem a uma publicação.
Apesar de todo o esforço feito por muitas entidades reguladoras nacionais, Portugal ainda apresenta várias lacunas e falta de harmonização que atrasam a implementação de ensaios clínicos internacionais. Por conseguinte, o desenvolvimento da investigação clínica deve basear-se numa estratégia nacional que reúna as autoridades de saúde para promover um conjunto estimulante de políticas públicas e financiamento.Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) is an infectious disease caused by the SARS-CoV-2 virus that was first identified in December 2019 in China, in the city of Wuhan. In view of its rapid spread and high scale of transmission, in March 2020, it was declared a pandemic by the World Health Organization. This virus has never been identified before and has been shown to cause severe pneumonia or even death. Therefore, COVID-19 studies have become the main focus of researchers for the discovery of new ways of diagnosis, treatment and prevention in order to reverse the advance of the pandemic as quickly as possible. Worldwide, this virus has already caused more than 6.04 million deaths, totaling 445 million confirmed cases.
The effectiveness of antiviral drugs to treat COVID-19 has already been demonstrated, since they are able to prevent the entry of the virus into the host cell and consecutively prevent viral replication. On the other hand, vaccination is considered the most preventive option for COVID-19 as it allows the population to be immunized. That said, the main objective has always been to carry out new clinical trials for the development of drugs with potential benefits for treatment and vaccines for prevention.
For a better understanding of the involvement that Portugal had in the clinical studies carried out for COVID-19, the main objective of this work is to characterize the type of studies (observational and interventional) registered in the registration databases involving Portugal between 2020 and 2021.
To achieve the primary objective of the study, a systematic search of registries was performed between 1 January 2020 and 31 December 2021 using four clinical trial registry platforms - ClinicalTrials.gov, EUCTR ANZCTR and RNEC. Research on these four clinical trial registration platforms allowed the identification and characterization of observational studies (ClinicalTrials.gov) and interventional studies taking place in Portugal for COVID-19. After the identification and characterization of all studies registered in Portugal in the aforementioned period, all data were registered and analyzed in Microsoft Office Excel.
Through this analysis, in the present study, 29 clinical studies for COVID-19 were identified in Portugal, of which 14 are observational studies and 15 are interventional studies (clinical trials). These trials have mostly been sponsored by universities and pharmaceutical companies. The areas with the highest number of research centers are concentrated in the large metropolitan areas of Lisbon, Porto and Braga. Regarding the publication of the studies, it is concluded that of the 29 clinical studies carried out for COVID-19 registered in Portugal between 2020 and 2021, 66.67% of those that are completed in the records have already given a publication.
Despite all the efforts made by many national regulatory entities to facilitate the approval processes for clinical trials, Portugal still has several gaps and lack of harmonization that delay the implementation of international clinical trials.PTCRIN
