O A. faz um estudo do Tiocolciran (N-Desacetil Tiocolchicina Corpo R. 261) no tratamento de vários tipos de câncer mostrando toxidade e seu efeito cumulativo no organismo. Tratou 25 casos de neoplasias várias, tendo observado apenas utilidade nos doentes de linfosarcoma e de micose fungoide. Todavia, resultados semelhantes podem ser obtidos com outros agentes citostáticos menos tóxicos, razão pela qual o produto farmacêutico "Tio-cbolciran” não deve ser usado para o tratamento corrente das neoplasias, a nao ser em situação excepcional

M. Santos Silva

Revista Brasileira de Cancerologia

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■^hki,ii*V L;**:EXPERIÊNCIAS COM “TIOCOLCIRAN’(N-Desacetil-Tiocolchicina — Corpo R-261)NO TRATAMENTO QUÍMICO DE VÁRIOS TIPOS DE CÂNCERCM. SANTOS SILVA ^tica experimental, enquanto que a dacolchicina é da apenas EstudosO “Tiocolciran" é o cloridrato de N-desacetil-Tiocolchicina, derh’ado da Colchicina, alcalóide extraído dos bulbos do“colchicum autumnale" planta da famíliadas melantáceas, originárias da AsiaMenor e de longa data conhecida comopossuindo propriedade tóxica. Toda-\’ia, a colchicina não tem sido apro\’eitadapara o tratamento das neoplasias, por sermuito tóxica e oferecer marpem de sepu-Orança clínica muito pequena, pois asdoses úteis e as doses tóxicas, quase seconfundem. Na tentativa de descobrirem derivados tão úteis, porém menostóxicos que a colchicina, vários autoresestudaram sistematicamente derivados doreferido alcalóide e seus análogos sulfu-rados, sendo que Leon Velluz e colaboradores, chegaram à sintese do N-desace-til-tiocolchicina (Corpo Roussel-261 . ON-desacetil-tiocolchicina é derivado esulfurado de colchicina. Do ponto devista de atividade antimitótica. essa substância, daqui por diante referida comoR-261, é superior à colchicina, visto serseu indíce de atividade antimitó-23comparativos mostram que a dose antimitótica 100 (D.A.M. 100) é de 92,8.para o R-261 e 0,7 para a colchicina . OR-261 é tido como 225 ^•êzes menostóxicos que a colchicina. Devido suatoxidade menor e por possuir e\’identcação antimitótica, o R-261 merecia serexperimentado no tratamento das neoplasias humanas.A colchicina interfere bloqueando asduas primeiras fases da divisão celular,isto é, a prófase e a metafase. De acordo com a dose utilizada, a ação antimitótica pode ser efêmera e re\’ersí\'el ouirreversível.O R-261, bem como os derivados dacolchicina em geral, tem ação acumula-ti\’a. Daí a necessidade de serem administrados cautelosamente. Mesmo assim,acidentes tóxicos imprevisíveis e ligadosmais à suscetibilidade individual ao medicamento que pròpriamente às dosesempregadas, podem ocorrer,chefe do Departamento de Medicina do l.N.C. Rio de Janeiro, Brasil. Diplomadoem Controle de Câncer pelo United States Public Health Service. Diretor do InstitutoNacional de Câncer, Rio de Janeiro, Brasil.56 OUTUBRO, 1963 REVISTA BRASILEIRA DE CANCEROLOGIAEste fato constitue sem dúvidalimitação que se pode oporto com os derivados da colchicina. Nasérie de doentes por nós estudada êssetipo de acidente ocorreu cinco vezes: uma maiorao tratamen-Como vem esquematizado no quadroI, tivemos oportunidade de tratarR-261,com ono Unidade de QuimioterapiaExperimental do Instituto Nacional de■fCâncer do Rio de Janeiro, vinte e cincopaciente no 3." dia de tratamento, (5 -10 mgrs.) tendo recebido apenas 25 mgrs.da droga, apresentouintoxicação; outro no 15." dia de tratamento, (5 mgrs. X 15) com dose totalde 75graves desinaismgrs. por via intramuscularpacientes que apresentavam neoplasiasvárias. O tratamento foi útil apenas emrelação a doentes de linfossarcoma e demicose fungóide. Todavia, resultadosem tudo semelhantes podem ser obtidoscom outros agentes citostáticos que apresentam margem de segurança terapêuticaindiscutivelmente maior. Por essa ra, apa-quadro tóxico.receu com o mesmoPuderam ser recuperados. Odavia, não foi possível com os outros trêsintoxicadoszão, o produto farmacêutico “Tio-chol-não deve ser usado para o tratamento corrente de neoplasias, a não serem conseqüência em situação excepcional, isto é, em casodessa intoxicação. Por outro lado, certos de resistência comprovada a tôdas aspacientes toleram doses elevadas do pro- outras formas de tratamento e assim mes-duto, como por exemplo, mais de um mo tendo em mente que tal tratamentograma (1000 mgrs.), sem que se mani- poderá contribuir decisivamente parafeste toxicidade. mentar a morbidade da doença.mesma to-gravemente, respectivamente cirancom ; 30, 95, e 265 mrgs. de R-261,tendo o óbito ocorridoau-PRI,i^>,KaL-A^>.„i, rO..,JL .MUSLREVISTA BRASILEIRA DE CANCEROLOGIA OUTLBRO, 1963 57QUADRO 1V'N - DESACETIL-TIOCOLCHICINAI’TIPO DE DOENÇA N.^ DE CASOS RESULTADOl!I! !l« |. Dcença de HodgkinLinfossarcoma6 6 X nulo2 X boa paliação2 X mod. paliação1 X mod. paliaçãoBoa paliação1 X mod. paliação1 X boa paliação2 X nuloNuloNuloNuloBoa paliaçãoNuloNuloNulo4I-ReticulossarcomaLinfoma fungóide! Leucemia linfóide crônicaI Leuceumia mieloide crônicaMieloma múltiploLipossarcoma retroperitonealDoença de KaposiSeininoma.Adenocarcinoma do ovárioCarcinoma de mama! Carcinoma de amígdalaCarcinoma Cavo11O.319»•1111111Total de casos 25i;r58 OUTUBRO, 1963 REVISTA BRASILEIRA DE CANCEROLOGIA.7. 7 ̂«'■S'(1 ) — DOENÇA DE HODGKIN CLASSE II! Êste paciente num período de 15 dias recebeu 5 mgrs, x 11 de R-261por via venosa. Apresentou discreta melhora local (Tamanhotência das adenopatias). Todavia, quatro dias depois de feita a últimainjeção, de forma insuspeitada e súbita apareceram r* 'de intoxicação medicamentosa: náuseas, vômitos, diarréiasguida, enterorragia, icterícia, febre, agitação psicomotora.A autópsia caracterizou hepatite necrótica, tóxica, ao lado dos outroselementos encontrados no aparelho e típicos da intoxicação pelodicamento.e consis-os primeiros sinais>  e em se-me-í-íi-J.REVISTA BRASILEIRA DE CANCEROLOGIA OUTUBRO, 1963 59f(2) — DOENÇAS DE HODGKIN — CLASSE IIAmbos os doentes tiveram discreta diminuição das massas gangliona-res (fig. inferior) durante o tratamento e rápida recrudescéncia  dadoença local (fig. superior ) quando a administração do R-261 foi i:tterrompida. Um dos pacientes apresentou sinais de intolerância comdose total = a 25 mgrs.in-::*r^60 OUTUBRO, 1963 RE\TSTA BRASILEIRA DE CANCEROLOCIA•)^i)\(3) — DOENÇA DE HODGKIN — CLASSE IISérie de fotografias tiradas no período de 3 (três) semanas. Nota-se progresso rápido da doença local a despeito do tratamento com R-261 tendosido administrados 183 mgrs. Óbito ligado à asfixia por compressãonal da doença.ocasio-f[aa„ca,. LE. a^i.. * - ...i,' * — .. wzaREVISTA BRASILEIRA DE CANCEROLOGIA OUTUBRO, 1963 611f A(4) — DOENÇA (SARCOMAi DE HODGKIN — CLASSE IVA primeira figura mostra o paciente antes do inicio do tratamento ccm o R-261 e a segunda,tirada 30 dias após. o estado em que ficou (intoxicação) durante o tratamento qua consistiuem 15 injeções intramusculares de 5 (cinco) mgrs. cada, de “Tiocolciran”,A terceira fotografia (30 dias depois da segunda), mostra o paciente recuperado de intoxicação medicamentosa, o que se consegue. Houve razoável melhora de doença local, óbito ligadoà dcença.( 5) — LINFOMA FUNGÓIDEForam administrados 2.07 m.grs, de R-261 em* €0 dias. Houve espetacular melhora das lesõescutâneas, todavia, obito por intoxicação inesperada — ulceracões da faringe, esôfago, estômago,intestinos, hepatite tóxica, necrose tubular, aplasia medular.'mmdí^»i<62 OUTUBRO. 1963 REVISTA BRASILEIRA DE CANCEROLOGIAt►I(6) - LINFOSSARCOMA LINFOCÍTICOExcelente remissão clínica subjetiva e objetiva em /  (sete)com perfeita tolerância. Dose/dia máximameses1.305 mgrs. de R-26115 mgrs. Óbito ligado à doença piincipal. Manifestações de Leucolin-fossarcoma.Â;1J;í;-Ií■,ír’I'S ■- •^ "'Jfft?íj/^\lIil7) - LINFOSSARCOMA - CLASSE IVDcente de linfossarcoma linfocítico generalizado apresentando comprometimento secundário do estômago, antes e durante  o tratamento como R-261.No caso dêste paciente, obteve-se magnífica paliaçlo da doença. Houvesempre necessidade de tratamento de manutenção, pois a respostarapêutica, de outra forma, é efêmera.te-.J.■JSmM^(8) - LINFOSSARCOIMA LINFOCÍTICO - CLASSE IIIDoente depois de ter recebidoR-261.A tolerância à medicação foi absoluta e muito bomrapéutico,A sintomatologia subjetiva desapareceu e houve regressão pràticamentetotal das adenopatias palpáveis. Todavia, no curso do tratamento, esta-beleceu-se quadro de leucemia linfocítica, sendo êsse o 2." caso deestabelecimento de leucolinfossarcoma durante o tratamento com oR-261. Recrudescência das adenopatias periféricas  e aparecimento dehepatoesplenomegalia na interrupção do tratamento.em / (sete) meses 1,365 mgrs. de0 resultado te-iAA65OUTUBRO, 1963REVISTA BRASILEIRA DE CANCEROLOGIA(9) - LINFOSSARCOMA - CLASSE 111235 mgrs. PràticamenteTratamento com Tio Colciran (R-261)foi influenciada a marcha da doença.nao(10) — LEUCEMIA FUNGÔIDE — CRÔNICATratamento com R-261 não influenciou a marcha da doença, Nocurso do tratamento e depois de administrados 225 mgrs. de N-Desa-cetiltiocolchicina, houve queda de estado geral a par de aumento dahepatoesplenomegalia.^-V il-Sá-lÉí^Èk^66 OUTUBRO, 1963 REVISTA BRASILEIRA DE CANCEROLOGIA)I(11)— RETICULOSSARCOMA — CLASSE IVNo período de tempo decorrido entre as duas fotografias, o doente fêzuso de 225 mgrs, de R-261. Obteve com o tratamento moderada palia-ção da doença local, com razoável melhora do estado geral do paciente,como se pode notar comparando as fotografias. A doença pulmonarmetastática, todavia, não foi sustada.f;Xa.5>lREVISTA BRASILEIRA DE CANCEROLOGIA OUTUBRO. 1963 67íi(12) - LEUCEMIA LINFOCITICAFotografias mostram doentes antes e depois de sete meses de tratamento com o R-261, tempo em que tomou 865 mgrs. da substância.A tolerância ao medicamento foi boa, mas o tratamento não influenciou a marcha da doença favoravelmente.68 OUTUBRO, 1963 REVISTA BRASILEIRA DE CANCEROLOGIAí.ÃáI(13) — LEUCEMIA LINEOCITICAítcebídf A°n intervalo, tendo nesse espaço de tempo o pacientenox 71 R-261._A primeira injeçao foi de 5 mgrs. -e as subsequentes de 10 mgrsoitavo difX fratamento ' adenopatias e do baço, sem alteração da leucometria, Nomi?am clrãter ap^eceram os primeiros sinais de intoxicação, que ràpidamente assu-Sí^Sado^ín"ci^*"do"tTatem'enta' ol'gúria), ‘IcorreSdo o óbito no!  ■ilik(14) — SEMINOMAIMetástases pulmonare? de seminoma progrediram, como mostram as figuras acima, a despaitodo tratamento com o R-261. 140 mgrs. por via venosa.O tratamento foi suspenso pois apareceram sintomas da intolerância, óbito 4 (quatro)mais tarde por asfixia com compressão madiastinal. meses1>/t(15) - MIELOMA MÚLTIPLODois doentes com Mieloma múltiplo foram tratados com o R-261,sendo que em nenhum caso houve modificação da marcha da doença.Num dos doentes houve diminuição da dor, mas o tratamento foiinterrompido ao sei atingida a dose de 95 mgrs. (toxidade). A fotoacima mostra o progresso da doença no período de 60 dias, épocaem que o paciente recebeu 175 mgrs. de R-261, dose total, por viavenosa."í:70 OUTUBRO, REVISTA BRASILEIRA DE CANCEROLOGIA<»!?Lií  -5."►1}' 4^.ff"fíi-r?' i’’% iI(16) - LIPOSSARCOMA RETROPERITANEALA paciente tomou em 7 (sete) meses, 935 mgrs. de R-261, com perfeita tolerância. O tumor intrabdominal manteve-se inalterado noperíodo do tratamento. Todavia, houve franca progressão das metás-tases pulmonares.íiéííÜÊiSiMREVISTA BRASILEIRA DE CANCEROLOGIA OUTUBRO, 1963 71r  ̂Id<wÀJ-i4:(17) - DOENÇA DE KAPOSIDoença de Kaposi — Óbito no 5.° dia de tratamento  — Intoxicaçãocom 30 mgrs. de R-261 — Angina úlcero necrótica — enterite.2íâr■<72 OUTUBRO, 1963 REVISTA BRASILEIRA DE CANCEROLOGIAíADÜNOCARCINOMA DO OVÁRIOAdenocarcinoma do ovário — com 180 mgrs. de R-261 em 27 dias— obteve-se boa paliação; melhoras subjetivas, diminuição do tumor,reabsorção da ascite, diminuição de 8 cms. na circunferência dotre. Reoperada semtotal R-261 = 670 mgrs./9 (ven-que fôsse possível retirada do tumor — Dosenove) meses.\mimm-HIÍVISTA BRASILEIRA DE CANCEROLOÍIIA 73OETUBRO, U)63f!■ ftl9) — CÂNCER DA MAMAA paciente recebeu em A8 dias, 680 mgrs. de R-261. A tolerânciaao tratamento foi boa, mas as fotografias mostram que houve nocurso do tratamento, progressão da doença, tanto mamária, quantopulmonar metastática. Durante o tratamento o estado geral da paciente manteve-se bom, o que sem dúvida independeu do tratamento.r3■ ^ K\EI74 OUTUBRO. 1963 REVISTA BRASILEIRA DE CAXCEROLOGIAR E SUMOI O A. faz um estudo do 1 iocolcirau (N-Dcsacctil TiocolchicinaCorpo R. 261) no tratamento de vários tipos de câncer mostrandotoxidade e seu efeito cumulativTratou 25 casosdade nos doentes de linfosaao no organismo,de neoplasias várias, tendo obser\'ado apenas u sua1tili-rcoma e de micose fungoide.semelhantes podem ser obtidos com outrosrazão pela qual o produto farmacêu-não deve ser usado para o tratamento corrente dasa nao ser em situação excepcional .Todavia, resultadosagentes citostáticos menos tóxicos,tico "Tio-cbolciran ’neoplasias,S L! M M A R \-In bis paper the autor presents a serie of patients treated experi-mentally with (N - Dexacetyl Thiocolchicine).This drug is rather active against lymphosarcoma and micosisfungoides but have prooied too toxic for current clinicaiacute toxicity is oftentimes umpredictable. This remedy must not bcused unless in very special circunstances.use since itsI

Experiências com “Tiocolciran” (N-Desacetil-Tiocolchicina - Corpo R-261) no Tratamento Químico de Vários Tipos de Câncer

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