Dissémination métastatique du cancer colorectal : de la clinique à la recherche

Abstract

L'invasion tumorale est une caractéristique typique du cancer dont la dissémination métastatique est l'issue finale. Bien que largement considérée comme un processus inefficace, la dissémination métastatique reste la principale cause de décès par cancer dans les tumeurs malignes. Dans le cas du cancer colorectal (CCR), environ 20 % des patients présentent une maladie métastatique au moment du diagnostic et 30 % développeront une maladie métastatique au cours de la surveillance. Contrairement à d'autres tumeurs gastro-intestinales, les stratégies à visée curative peuvent améliorer la survie des patients sélectionnés avec un CCR métastatique. Les sites de dissémination métastatique sont bien établis dans les cancers, mais les mécanismes à l'origine des différentes voies de dissémination du CCR n'ont pas été complètement élucidés. Leur décryptage représente donc un enjeu majeur d'actualité en raison de son impact pronostique. Les cellules cancéreuses peuvent se propager soit sous forme de cellules isolées, soit sous forme d'amas de plusieurs cellules (clusters) avec des modifications spécifiques sur le plan moléculaire et phénotypique. Notre équipe a récemment identifié des sphères tumorales à polarité inversée (TSIP) dans l'effusion péritonéale des patients avec des CCR avancés constituant des nouveaux intermédiaires tumoraux d'invasion collective.L'objectif de cette thèse était d'étudier différents aspects de la dissémination métastatique du CCR en utilisant le modèle de métastases hépatiques (MHCCR) et péritonéales (MPCCR) d'origine colorectale portant un intérêt particulier vers les résultats cliniques de la chirurgie chez les patients métastatiques, la biologie moléculaire au niveau de la tumeurs primitive à la base du type de dissémination métastatique et le modelé l'invasion collective médiée par les TSIPs. Dans notre premier article, nous avons rapporté le mode de dissémination métastatique chez des patients présentant une récidive après traitement curatif de MPCCR afin d'explorer le concept de voies métastatiques préférentielles dans différents sous-types de CCR. De plus, nous avons évalué les différentes stratégies curatives dans les récidives péritonéales ou extra-péritonéales en terme de résultats à court et à long terme.Dans la deuxième étude, nous avons évalué la propagation métastatique préférentielle des CCR à travers un' analyse différentielle d'expression et un' analyse d'enrichissement fonctionnel des données RNA-Seq des tumeurs primitives avec des MHCCR et MPCCR isolées. Nous avons identifié 61 gènes différentiellement exprimés dans les CCR ayant différents sites métastatiques associées à une augmentation significative de la réponse immunitaire et de l'invasion épithéliale dans les CCR-Péritoine et de l'activation des voies de prolifération et métabolique dans les CCR-Foie. Nous avons ensuite analysé la corrélation clinico-pathologique et leur impact pronostique dans l'ensemble des données de la base TCGA. Dans le dernier projet, nous avons étudié les propriétés métastatiques des clusters et des TSIP, en tant que marqueurs d'invasion collective, dans un modèle murin d'injection intra-splénique. Nous avons montré que les clusters et les TSIP présentent un potentiel métastatique significativement plus élevé que les cellules isolées en terme de taux de métastases hépatiques en reproduisant au niveau du site métastatique des caractéristiques histologiques similaires à la tumeur d'origine. En raison du taux plus élevé de TSIP dans certains sous-types de CCR, nous avons enfin évalué l'impact pronostique des TSIP dans une cohorte monocentrique rétrospective de CCR mucineux. Dans l'ensemble, ces études fournissent des informations intéressantes pour une meilleure compréhension de la propagation métastatique et peuvent contribuer à intégrer une approche personnalisée dans la prise en charge des patients atteints d'un CCR.Tumour invasion is a typical feature of cancer of which metastatic dissemination is the fatal outcome. Although widely considered as an inefficient process, metastatic spread remains the main cause of cancer death in solid malignancies. In colorectal cancer (CRC), about 20% of patients have disseminated disease at the time of diagnosis and another 30% will develop a metastatic disease during surveillance. Different from other gastrointestinal tumours, curative-intent strategies could improve clinical outcomes in selected metastatic CRC patients. Patterns of distant metastatic sites are well-established in human cancers, but the mechanisms driving the CRC metastatic routes are not completely explored. Therefore, deciphering the complex mechanisms underlying cancer dissemination is a current major issue according to their clinical implications in term of prognosis. Cancer cells can spread either as single isolated cells or as clusters of several cells with specific molecular and phenotypical changes. Our Team recently identified tumour spheres with inverted polarity (TSIPs) in peritoneal effusion from advanced CRC as new collective tumour intermediates.The objective of the current thesis was to study the metastatic dissemination of CRC from different perspectives using the model of colorectal liver and peritoneal metastases moving from the results of surgery in metastatic disease, to the distant spread pattern of primary tumours using molecular biology and with a specific focus on the TSIPs-mediated collective invasion.In our first article, I reported the pattern of metastatic dissemination in patients with recurrent disease after curative treatment of metastatic disease in order to explore the concept of preferential metastatic routes in different CRC subtypes. Moreover, we assessed the results of different iterative curative strategies in peritoneal or extra peritoneal relapses in term of short- and long-term outcomes.In the second manuscript, we investigated the preferential metastatic spread of CRC by comparing the differential gene expression profile and functional analysis of primary tumours with isolated CRLM and CRPM, We identified distinct genes signatures in primary CRC with different metastatic sites, that promote higher expression of immune response and epithelial invasion in CRC- and activation of proliferation and metabolic pathways in CRC-Liver samples. Thereafter, we explored their clinico-pathological correlation and prognostic impact in TCGA dataset.In the last project, we studied the metastatic properties of clusters and TSIPs, as markers of collective invasion, in a mouse model of intra-splenic injection. We showed that clusters and TSIPs display a significantly higher metastatic potential compared to single cells in term of metastatic rate and recapitulate native histology in distant hepatic metastases. According to higher rates of TSIPs in different CRC subtypes, we finally evaluated the prognostic impact of TSIPs in a retrospective monocentric dataset of mucinous CRC. Overall, these studies provide interesting insights to a better understanding of metastatic spread and may promote a personalized approach in the management of CRC patients