ABSTRACT
Background
The impact of gut microbiota on human health has captivated lay people as well as researchers. The development of modern sequencing methods and their applications in microbiota research have promoted the discovery of complex microbiota communities in the human host. Fecal microbiota transplantation (FMT) is an effective treatment for recurrent Clostridioides difficile enteritis, and it has also been investigated for many other gut dysbiosis-related conditions.
Aims
The aim of this dissertation is to investigate the efficacy of FMT in three different diseases and explore the potential of FMT in different clinical settings.
Patients and methods
This dissertation is built on four studies. The first (I) is a retrospective case series presenting patients treated with FMT and having significant comorbidities or patients who have been treated for conditions other than Clostridioides difficile.
The three subsequent studies (II–IV) are randomized controlled trials, in which FMT or placebo was given once by colonoscopy (II–III) or by gastroscopy (IV) for the treatment of irritable bowel syndrome (IBS) (II), for the maintenance of remission in patients with ulcerative colitis (III) or for obesity (IV). Additionally, obesity surgery was performed for patients with obesity half a year after FMT. Microbiota analysis was conducted on the subjects participating in the IBS trial before the FMT treatment and in different time points during the 18-month follow-up.
Results
Fecal microbiota transplantation cured recurrent Clostridioides difficile enteritis in 11/13 patients with significant comorbidities. Other antibiotic-resistant bacteria, ESBL Escherichia coli and antibiotic-resistant Salmonella, were successfully eradicated from three patients. FMT slightly and transiently reduced irritable bowel symptoms 12 weeks after the treatment compared to the baseline, but there was no statistically significant difference between the treatment group and the placebo at the 12-week time point. However, the microbiota was changed to resemble that of the fecal donor. No advantage of FMT was found in ulcerative colitis or obesity patients compared to the placebo.
Conclusions
FMT is effective and safe for the treatment of recurrent Clostridioides difficile enteritis for patients with significant comorbidities. The FMT treatment regimens that were used in the clinical trials for IBS, quiescent ulcerative colitis and obesity were safe but ineffective for the treatment of these conditions. Nevertheless, FMT studies for indications beyond Clostridioides difficile enteritis should be continued. New research settings and developing methods for analyzing the microbiota continue to expand our knowledge on microbiota-host interactions and will likely lead toward improvements to FMT protocols and donor selection criteria, which may eventually facilitate the use of FMT or other bacteriotherapies in the treatment of new indications.TIIVISTELMÄ
Tausta
Suoliston mikrobiston moninaiset vaikutukset ihmisen terveydelle ovat suuren kiinnostuksen ja lisääntyvän tutkimuksen kohde. Geenien sekvensointiin perustuvien tutkimusmenetelmien kehittyminen ja käyttö mikrobiston tutkimuksessa ovat edistäneet suoliston mikrobiston ja ihmisen välisten vuorovaikutusten selvittämistä. Ulosteensiirto on tehokkaaksi todettu ja yleisesti hyväksytty hoitomuoto toistuvan Clostridioides difficile infektion hoitoon. Ulosteensiirtoa tutkitaan monien muiden suoliston mikrobiston epätasapainoon liitettyjen sairauksien hoitoon.
Tavoitteet
Väitöskirjan tavoitteena on selvittää ulosteensiirron tehoa kolmen eri sairauden hoidossa ja tutkia ulosteensiirron potentiaalia erilaisissa kliinisissä tilanteissa.
Potilaat ja menetelmät
Väitöskirja perustuu neljään osatyöhön, joista ensimmäisessä (I) kerättiin ulosteensiirrolla hoidettuja potilaita, joilla oli jokin immuniteettia alentava perussairaus sekä sellaisia potilaita, joita oli hoidettu jonkin muun syyn kuin toistuvan Clostridioides difficile infektion vuoksi. Kolme jälkimmäistä osatyötä (II-IV) olivat satunnaistettuja lumekontrolloituja tutkimuksia, joissa potilaille annettiin tähystimen kautta ulosteensiirre tai omasta ulosteesta valmistettu lumesiirre joko paksusuolen tähystyksessä (II-III) tai mahalaukun tähystyksessä (IV) joko ärtyvän suolen oireyhtymän hoitoon (II), haavaisen paksusuolitulehduksen rauhallisen vaiheen, remission, ylläpitoon (III) tai lihavuuden hoitoon (IV). Lihavuudesta kärsiville potilaille tehtiin lisäksi lihavuusleikkaus puoli vuotta ulosteensiirron jälkeen. Ärtyvän suolen oireyhtymästä kärsiville potilaille tehtiin mikrobistoanalyysi ennen hoitoa ja sen jälkeen.
Tulokset
Ulosteensiirto paransi toistuvan Clostridioides difficile suolitulehduksen 11/13 potilaalta, joilla oli vaikea liitännäissairaus. Kolmella potilaalla antibiooteille vastustuskykyisten bakteerien, ESBL Escherichia colin ja antibioottiresistentin Salmonellan, häätäminen suolistosta onnistui ulosteensiirrolla. Ärtyvän suolen oireyhtymässä todettiin lievää ohimenevää oireiden vähenemistä ulosteensiirron jälkeen, muttei tilastollisesti merkitsevää eroa lumeryhmään verrattuna. Suoliston mikrobisto kuitenkin muuttui samankaltaiseksi kuin ulosteenluovuttajalla. Haavaista paksusuolitulehdusta sairastavilla potilailla ulosteensiirrosta ei ollut apua remission ylläpidossa lumeeseen verrattuna, eikä myöskään lihavuuden hoidossa ulosteensiirto ollut annettua lumehoitoa tehokkaampi.
Päätelmät
Ulosteensiirto on tehokas ja turvallinen hoitomuoto toistuvan Clostridioides difficile infektion hoitoon myös potilailla, joilla on muu vaikea sairaus. Ulosteensiirto kontrolloiduissa tutkimuksissa käyttämällämme menetelmällä ei ollut tehokas ärtyvän suolen oireyhtymän, haavaisen koliitin remission ylläpidon tai lihavuuden hoidossa. Näissä ja monissa muissa tautityhmissä ulosteensiirtoa kannattaa kuitenkin edelleen tutkia. Kehittyvät tutkimusasetelmat ja mikrobiston tutkimusmenetelmät tuovat lisätietoa mikrobiston ja terveyden yhteyksistä ja edesauttavat ulosteensiirtohoidon kehittämistä esimerkiksi luovuttajien valinnan osalta, ja todennäköisesti johtavat lopulta ulosteensiirron tai siitä edelleen kehitettyjen mikrobiterapioiden käyttöönottoon myös uusissa tautiryhmissä
