Cells within an organism are constantly exposed to environmental insults that challenge the homeostasis of their proteome by causing protein misfolding. To survive these adverse situations, cells are equipped with a stress-responsive family of transcription factors called heat shock factors (HSFs). Upon exposure to stress, the HSFs are activated and induce the expression of molecular chaperones, known as heat shock proteins, which in turn aid misfolded proteins to regain their native conformation. HSF1 and HSF2 are the most studied members of the HSFs family, and HSF1 has been considered the master regulator of the proteotoxic stress response. However, despite years of HSFs research, several questions remain unanswered, including: Is there an HSF2-dependent gene expression profile associated with proteotoxic stress? Do HSF1 and HSF2 drive distinct transcriptional programs depending on the type of stress? What are the proteins that interact with HSF2?
The first study of this thesis shows that HSF2 is a prominent transcriptional regulator of the cadherin superfamily of adhesion proteins, and impaired cell-cell adhesion predisposes cells to sustained proteotoxic stress. The second study demonstrates that HSF1 and HSF2 are multi-stress-responsive transcription factors, that trigger distinct transcriptional programs depending on the type of stress. The third study characterizes the protein interactome of HSF2 in a tissue-relevant context and establishes TLN1 as the first adhesion-related HSF2 interacting partner. Lastly, the fourth study in this thesis shows that TLN1 is also present in the nucleus where it strongly binds to chromatin, accumulates in the nucleolus, and regulates gene expression.Celler i en organism utsätts ständigt för miljöförolämpningar som utmanar deras proteoms homeostas genom att orsaka felveckning av proteiner. För att överleva dessa negativa situationer är cellerna utrustade med en stressresponsiv familj av transkriptionsfaktorer som kallas värmechockfaktorer (HSF:er). Vid exponering för stress aktiveras HSF:erna och inducerar uttrycket av molekylära chaperoner, kända som värmechockproteiner, som i sin tur hjälper felveckade proteiner att återfå sin ursprungliga konformation. HSF1 och HSF2 är de mest studerade medlemmarna i HSF-familjen, och HSF1 har ansetts vara huvudregulatorn för proteotoxisk stressrespons. Men trots år av HSF-forskning förblir flera frågor obesvarade, inklusive: Finns det en HSF2-beroende genuttrycksprofil associerad med proteotoxisk stress? Driver HSF1 och HSF2 distinkta transkriptionsprogram beroende på stresstyp? Vilka är proteinerna som interagerar med HSF2?
Den första studien av denna avhandling visar att HSF2 är en framträdande transkriptionsregulator av kadherin-superfamiljen av adhesionsproteiner, och att nedsatt cell-celladhesion predisponerar celler för ihållande proteotoxisk stress. Den andra studien visar att HSF1 och HSF2 är multistressresponsiva transkriptionsfaktorer, som utlöser distinkta transkriptionsprogram beroende på stresstyp. Den tredje studien karakteriserar proteininteraktomet för HSF2 i ett vävnadsrelevant sammanhang och etablerar TLN1 som den första adhesionsrelaterade HSF2-interagerande partnern. Slutligen visar den fjärde studien i denna avhandling att TLN1 också finns i cellkärnan där det starkt binder till kromatin, ackumuleras i nukleolen och reglerar genuttryck
