Minocycline prevents chronic restraint stress-induced vulnerability to developing cocaine self-administration and associated glutamatergic mechanisms: a potential role of microglia

Abstract

Stressful experience-induced cocaine-related behaviors are associated with a significant impairment of glutamatergic mechanisms in the Nucleus Accumbens core (NAcore). The hallmarks of disrupted glutamate homeostasis following restraint stress are the enduring imbalance of glutamate efflux after a cocaine stimulus and increased basal concentrations of extracellular glutamate attributed to GLT-1 downregulation in the NAcore. Glutamate transmission is tightly linked to microglia functioning. However, the role of microglia in the biological basis of stress-induced addictive behaviors is still unknown. By using minocycline, a potent inhibitor of microglia activation with anti-inflammatory properties, we determined whether microglia could aid chronic restraint stress (CRS)-induced glutamate homeostasis disruption in the NAcore, underpinning stress–induced cocaine self-administration. In this study, adult male rats were restrained for 2 h/day for seven days (day 1–7). From day 16 until completing the experimental protocol, animals received a vehicle or minocycline treatment (30 mg/Kg/12h i.p.). On day 21, animals were assigned to microscopic, biochemical, neurochemical or behavioral studies. We confirm that the CRS-induced facilitation of cocaine self-administration is associated with enduring GLT-1 downregulation, an increase of basal extracellular glutamate and postsynaptic structural plasticity in the NAcore. These alterations were strongly related to the CRS-induced reactive microglia and increased TNF-α mRNA and protein expression, since by administering minocycline, the impaired glutamate homeostasis and the facilitation of cocaine self-administration were prevented. Our findings are the first to demonstrate that minocycline suppresses the CRS-induced facilitation of cocaine self-administration and glutamate homeostasis disruption in the NAcore. A role of microglia is proposed for the development of glutamatergic mechanisms underpinning stress-induced vulnerability to cocaine addiction.Fil: Avalos, Maria Paula. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; ArgentinaFil: Guzman, Andrea Susana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; ArgentinaFil: Rigoni, Daiana. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; ArgentinaFil: Gorostiza, Ezequiel Axel. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; ArgentinaFil: Sanchez, Marianela Adela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; ArgentinaFil: Mongi Bragato, Bethania del Carmen. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; ArgentinaFil: Garcia Keller, Constanza. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; ArgentinaFil: Perassi, Eduardo Marcelo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba; ArgentinaFil: Virgolini, Miriam Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; ArgentinaFil: Peralta Ramos, Javier María. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Iribarren, Pablo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Calfa, Gaston Diego. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; ArgentinaFil: Bollati, Flavia Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; ArgentinaFil: Cancela, Liliana Marina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba; Argentin