Roles of glutamate and endothelial proteases in the control of vasculo-dependent migration of GABAergic interneurons : impact of alcoholism in utero

Abstract

Les lésions cérébrales représentent la première cause de décès ou de handicaps acquis chez les nouveau-nés. Ces lésions peuvent entraîner des paralysies cérébrales à la fois chez les enfants nés prématurés et à terme. En dépit des progrès réalisés dans le domaine de la néonatologie, la prévalence des paralysies cérébrales reste élevée et de l’ordre de 2,5 enfants pour 1000 naissances. La physiopathologie de ces lésions est complexe et implique de nombreux processus tels que l’inflammation, l’hypoxie ou encore le stress oxydatif. Il est également connu que la libération massive de glutamate consécutive à un accident hypoxo-ischémique conduit à un stress cellulaire de nature excitotoxique qui contribue également au développement de ces lésions cérébrales. En particulier, en raison de sa haute perméabilité au calcium, le récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) joue un rôle important dans la mort cellulaire excitotoxique.Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur au sein du système nerveux central. Pendant le développement cérébral, une dérégulation de la transmission excitatrice glutamatergique va entraîner un déséquilibre de la balance excitation/inhibition, qui pourra persister à l’âge adulte. De nombreuses stratégies de neuroprotection ont été étudiées afin de limiter les effets délétères du glutamate lors d’un stress excitotoxique en ciblant notamment le récepteur NMDA. De plus, le cerveau de nouveau-né peut être exposé à des antagonistes du récepteur NMDA au cours de sa vie, comme par exemple à la kétamine, un anesthésique pédiatrique utilisé en clinique pour diminuer la douleur lors de certains actes médicaux comme par exemple l’intubation. Chez l’adulte, des antagonistes du récepteur NMDA, tels que la mémantine ou le MK-801, sont efficaces pour réduire le volume des lésions et atténuer leurs conséquences fonctionnelles et comportementales. Cependant, en s’appuyant sur des données préclinique et clinique, l’innocuité des antagonistes du récepteur NMDA dans le cerveau en développement est controversée et certaines études suggèrent qu’ils pourraient générer des déficits neurologiques et psychiatriques pouvant persister à long terme. Toutes ces données suggèrent que les antagonistes du récepteur NMDA pourraient en période périnatale perturber un rôle trophique du glutamate via le récepteur NMDA.Brain injuries are the main cause of death and acquired disabilities in newborns. This lesions constitute a major cause of cerebral palsy in both pre-term and term infants. Despite advances in neonatology, the prevalence of cerebral palsy stays high and affects 2.5 children per 1000 births. The physiopathology of these lesions is complex and involves several processes such as inflammation, hypoxia or oxidative stress. It’s also well established that the massive release of glutamate due to hypoxia-ischemia leads to an excitotoxic cellular stress and contribute to brain lesions development. In particular, because of its high permeability to calcium, the N-methyl-D-aspartate receptor (NMDA-R) has been shown to play a key role in excitotoxic death.Glutamate is the major excitatory neurotransmitter in the central nervous system. During brain development, dysregulation of glutamatergic excitatory transmission will cause a dysregulation of the excitation/inhibition balance, which can persist in adults. Many therapeutic strategies have been studied to prevent the deleterious effects of glutamate during an excitotoxic stress by targeting the NMDA receptor. Moreover, the brain of human neonates can be also exposed to NMDA antagonists along his life, such as ketamine, an anesthesic used in neonatal pediatrics department to reduce pain during specific clinical practicies such as intubation. In adults, the NMDA receptor antagonists, such as memantine or MK-801, are effective to reduce the volume of the lesions and limitate their functional and behavioral alterations. However, based on pre-clinical and clinical publications, the innocuousness of NMDA antagonists in the developing brain is far to be consensual and several research groups mentionned risks of long terme neurologic and psychiatric troubles. Such data strongly suggest side-effects of NMDA antagonists during brain development and support a trophic role of the NMDA receptors