Genetic Landscape of Primary Ovarian Insufficiency : New Links to Meiosis/DNA Repair Genes, New Molecular Pathways Identified and Implications for Personalized Medicine

Abstract

L’insuffisance ovarienne primitive (IOP), problème de santé publique, atteint 1-3,7% des femmes avant 40 ans. Elle est responsable d’infertilité et de diminution de longévité. Nous avons pour la première fois impliqué BRCA2, gène majeur de prédisposition aux cancers du sein et de l’ovaire, dans une IOP isolée confirmant le lien génétique entre infertilité et cancer. Nous avons développé un diagnostic génétique de haute performance dans 29.3% des cas d’une cohorte sans précédent de 375 IOP. Neuf nouveaux gènes sont impliqués dans la réparation d’ADN, ou dans de nouvelles voies : l’inflammation, la transcription/traduction et la mitophagie, et correspondent à de potentielles futures cibles thérapeutiques. La génétique permet une médecine personnalisée pour i) prévenir/guérir les comorbidités pour les gènes de susceptibilité aux tumeurs/cancers, ou pour les IOP syndromiques génétiquement révélés ii) prédire une réserve ovarienne résiduelle et donc un pronostic de fertilité.Primary ovarian insufficiency (POI), a public health problem, affects 1-3.7% of women before the age of 40. It is responsible for infertility and reduced longevity. For the first time, we implicated BRCA2, a major predisposition gene for breast and ovarian cancer, in an isolated POI confirming the genetic link between infertility and cancer. We have developed high-performance genetic diagnosis in 29.3% of cases from an unprecedented cohort of 375 pateints. Nine new genes are involved in DNA repair, or in new pathways: inflammation, transcription/translation and mitophagy, and correspond to potential future therapeutic targets. Genetics enables personalized medicine to i) prevent/cure comorbidities for tumor/cancer susceptibility genes, or for genetically revealed syndromic POI ii) predict residual ovarian reserve and hence fertility prognosis