Metalloproteinase-9 and depression: a study in an animal model and human postmortem brain, and its role in the mechanism of action of fast-acting antidepressant drugs

Abstract

RESUMEN: El trastorno depresivo mayor es una enfermedad mental común, especialmente en mujeres. El cannabidiol, el mayor componente no psicomimético del Cannabis sativa, presenta un potencial efecto antidepresivo. Por otro lado, se han observado elevados niveles de la metaloproteinasa 9 (MMP-9) en modelos de estrés crónico y en pacientes deprimidos. En esta Tesis Doctoral, profundizamos en la implicación de la MMP-9 en la depresión. Observamos un efecto antidepresivo del tratamiento subcrónico con cannabidiol y la reversión del incremento en la actividad de la MMP-9 en un modelo de depresión inducido por la administración de corticosterona. La caracterización de ratones transgénicos MMP-9 mostraron que las alteraciones en MMP-9 tienen un impacto sexo-dependiente a nivel conductual, molecular y neuroquímico. Finalmente, detectamos una elevada actividad de MMP-9 en muestras cerebrales post-mortem de mujeres deprimidas que cometieron suicidio, pero no en hombres. Estos hallazgos refuerzan la implicación sexo-dependiente de MMP-9 en la etiopatología de la depresión.ABSTRACT: Major depression is a common mental illness, especially in women. Cannabidiol, the main non-psychomimetic component of Cannabis sativa, presents a potential antidepressant effect. On the other hand, high levels of metalloproteinase 9 (MMP-9) have been observed in models of chronic stress and depressed patients. In this Doctoral Thesis, we delve into the involvement of MMP-9 in depression. We observed an antidepressant-like effect of subchronic cannabidiol administration and the normalization of elevated MMP-9 activity in the corticosterone-induced model of depression. The characterisation of MMP-9 transgenic mice showed that alterations in MMP-9 have a sex-dependent impact at the behavioural, molecular, and neurochemical levels. Finally, we detected elevated MMP-9 activity in post-mortem brain samples from depressed women who committed suicide, but not in men. These findings reinforce the sex-dependent implication of MMP-9 in the etiopathology of depression.Para la realización de este trabajo, la doctoranda ha disfrutado de un contrato predoctoral de la “Convocatorias 2018 Proyectos de I+D de GENERACIÓN DE CONOCIMIENTO y Proyectos de I+D+i RETOS INVESTIGACIÓN”, del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER). Este trabajo ha sido financiado por: - Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (RTI2018-097534-B-I00). - Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM), Instituto de Salud Carlos III (CIBERSAM CB/07/09/0029 y CB/07/09/0008)