Borgwardt, S.

Lang, U.E.

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Nervenarzt 2015 · 86:74–76DOI 10.1007/s00115-014-4158-8Online publiziert: 17. September 2014© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014S. Borgwardt · U.E. LangUniversitäre Psychiatrische Kliniken (UPK), BaselVeränderungen von Hirnvolumina durch Antipsychotika bei Schizophrenie?Neue Evidenz durch Metaanalysen struktureller BildgebungsstudienMit dem vorliegenden Brief an die Her-ausgeber der Zeitschrift Der Nervenarzt möchten wir zur kürzlich publizierten Pro-und-Kontra-Debatte ([1] Kontra, [2] Pro) zur Langzeitbehandlung mit Anti-psychotika und der Frage nach struktu-rellen Hirnschäden beitragen.In einer kürzlich publizierten Meta- analyse untersuchten wir in Zusammen-arbeit mit Kollegen aus Großbritannien und den USA mittels struktureller Mag-netresonanztomographie (sMRT) gemes-sene Volumenveränderungen in der grau-en Substanz (GS) bei Patienten mit Schi-zophrenie [3]. Dabei wurden die Aus-wirkungen von Krankheitsdauer, Aus-prägungsgrad der psychotischen Symp-tomatik und der antipsychotischen Be-handlung untersucht und versucht, diese gegeneinander abzugrenzen. Insgesamt konnten 30 MRT-Longitudinalstudien unter Einschluss von 1046 Patienten mit Schizophrenie und 780 gesunden Kont-rollpersonen ausgewertet werden. Zu Be-ginn der Querschnittsanalyse wiesen die Patienten im Vergleich zu den Kontrollen signifikante Reduktionen des Gesamt-hirnvolumens und vergrößerte Ventrikel-volumina (VV) auf, wobei die Volumina der grauen und weißen Substanz unauf-fällig waren. Im Längsschnitt traten – im Gegensatz zur gesunden Kontrollgrup-pe – bei der Patientengruppe zunehmen-de GS-Reduktionen und Ventrikelvergrö-ßerungen auf. Dabei fiel auf, dass je hö-her die kumulative Dosis von Antipsy-chotika war, desto größer auch die GS-Abnahmen. Die Krankheitsdauer sowie die Schwere der Positivsymptomatik hat-ten keinen signifikanten Einfluss auf die erfassten MRT-Parameter. Die Ergebnis-se der Metaanalyse bezüglich GS-Reduk-tion sind nicht durch einen Publikations-bias oder Heterogenität zwischen den Stu-dien zu erklären.Die bisherigen cross-sektionalen Metaanalysen, die Unterschiede zwi-schen medizierten Patienten und Gesun-den zu einem definierten Untersuchungs-zeitpunkt untersuchten, zeigten kleine bis mittlere Effektstärken für GS (−0,19 bis −0,43) und VV (0,31 bis 0,45; [3, 4]). Diese Untersuchungsergebnisse basieren jedoch auf querschnittlichem Vorgehen, und es kann daher nicht festgestellt werden, ob diese Veränderungen aufgrund vorbe-stehender Antipsychotikabehandlungen, der Krankheitsdauer oder -schwere oder einer Kombination aller drei Aspekte so-wie weiteren Variablen auftreten. Hinzu kommt, dass eine moderate Atrophie der GS-Strukturen auch beim normalen Al-tersprozess zu beobachten ist [5]. In einer älteren longitudinalen Metaanalyse zeigte sich mit geringen bis mittleren Effektstär-ken VV-Steigerungen von 0,21 bei den Pa-tienten und 0,13 bei den Kontrollen. VV-Vergrößerungen (ungefähr 130% der Grö-ße normaler Kontrollen) waren die ersten und die am häufigsten replizierten Volu-menabnormalitäten, die bei Schizophre-nie festgestellt wurden und zwar in bis zu 66% der Studien [6]. In unserer Metaana-lyse konnten wir keinen Einfluss von An-tipsychotika oder Krankheitsdauer auf die progressiven VV-Zunahmen nachweisen [3]. Frühere Arbeiten vertraten die Mei-nung, dass VV-Vergrößerungen insge-samt mit GS-Abnahme einhergehen. In Übereinstimmung mit dieser Hypothese haben wir ebenfalls longitudinale GV-Re-duktionen entdeckt [3]. Insgesamt war die Effektgröße für die Langzeit-GS-Reduk-tion während der Follow-up-Zeit auch hier gering bis mittelgroß: −0,25 bei den Patienten und −0,14 bei den Kontrollen [3].Das Ausmaß der Veränderungen zwi-schen den Patienten- und Kontrollgrup-pen bezüglich GS und VV war statistisch signifikant und zeigte auf, dass die Pa-tienten mit Schizophrenie im Gegensatz zu den gesunden Kontrollen pathologi-sche progressive VV-Zunahmen und GS-Abnahmen aufwiesen [3]. Trotzdem ist es wichtig festzuhalten, dass der Mangel an signifikanten progressiven Veränderun-gen bei den Kontrollen auch mit der Stär-ke und Variabilität der eingeschlossenen Gruppen erklärt werden kann. Ebenso wenig kann unsere Metaanalyse auf Grup-penebene ausschließen, dass die beobach-teten pathologischen Veränderungen nur in einer Untergruppe der Schizophrenie-patienten auftreten [7].Angesicht der longitudinalen Aspek-te testeten wir schließlich den Effekt der oben aufgeführten konfundierenden Fak-toren in der Schizophreniegruppe: die kumulative Antipsychotikadosis wäh-rend der MRT-Studie, die Krankheitsdau-er, die Veränderungen bezüglich Krank-heitsschwere wie z. B. der psychotischen Symptome. Das Hauptresultat der Meta-Kurzbeiträge74 |  Der Nervenarzt 1 · 2015analyse war, dass longitudinale GS-Ab-nahmen bei Schizophreniepatienten mit der höheren über längere Zeit kumulati-ven Antipsychotikaeinnahme korrelier-ten; während bezüglich Krankheitsdauer und Schwere der Symptome keine Aus-wirkungen gezeigt wurden. Dieser ers-te metaanalytische, longitudinale Nach-weis einer signifikanten Korrelation zwi-schen antipsychotischer Behandlung und progressiven GS-Veränderungen ist da-mit in einer relativ großen Zahl von Schi-zophreniepatienten (n=629) erbracht. Al-lerdings musste sich die Metaanalyse auf ausgewählte potenzielle Einflussvariablen wie Krankheitsdauer, psychotische Symp-tomatik und Neuroleptikamedikation be-schränken, da andere Variablen nicht ein-heitlich in den Originalstudien berichtet wurden. Differenzielle Effekte verschiede-ner Antipsychotika, z. B. zwischen relativ selektiven potenten D2-Rezeptor-Antago-nisten und Multirezeptorantipsychotika mit geringerer D2-Affinität und komple-xeren pharmakologischen Effekten, konn-ten ebenfalls nicht untersucht werden.Dieses metaanalytische Resultat bestä-tigte die bisherige Evidenz, dass der GS-Verlust bei Patienten mit höheren (atypi-schen) Antipsychotikadosen zum Zeit-punkt des MRT-Scans ausgeprägter war [4]. Im Gegensatz zu bisherigen Studien, die jeweils die aktuelle Antipsychotikado-sis berücksichtigten, wurde in der Meta-analyse die kumulativen Antipsychotika-dosis während der Follow-up-Zeit unter-sucht [3].Die gezeigten im sMRT gemesse-nen Volumenveränderungen, die mit der antipsychotischen Behandlung in Verbin-dung gebracht werden können, entspre-chen funktionellen MRT-Studienergeb-nissen [8]. Der mutmaßliche Aktionsme-chanismus von Antipsychotika auf GS ist unbekannt, wobei die chronische Verab-reichung von Haloperidol und Olanzapin an Makaken zu einer 10–18% kleineren Anzahl von Gliazellen in der GS führte [9]. Eine chronische Behandlung mit An-tipsychotika (Haloperidol) führte in einer longitudinalen Studie zu einer Schrump-fung des kortikalen Hirnvolumens, wäh-rend die Behandlung mit Stimmungsauf-hellern wie Lithium zu einer Vergröße-rung des kortikalen Hirnvolumens führte [10]. Nach Beendigung der Haloperidol-Behandlung normalisierte sich das Hirn-volumen wieder [10].Die genannte Metaanalyse widerlegt simple Erklärungen, wonach progres-sive GS-Atrophie lediglich die Folge eines ungünstigen klinischen Verlaufes ist, bei dem die Effekte von Antipsychotika nur eine von vielen Begleiterscheinungen dar-stellen. Vielmehr zeigten wir in einer im Jahr 2013 erschienenen multimodalen voxelbasierten Metaanalyse strukturel-ler und funktioneller MRT-Studien, dass das vordere Zingulum und die Insula von einer Antipsychotikagabe beeinflusst wur-den: GS-Abnormalitäten waren in diesen Hirnregionen signifikant sowohl bei me-dizierten Patienten als auch bei antipsy-chotikanaiven Patienten ausgeprägt [11]. Außerdem wiesen GS-Reduktionen bei antipsychotikanaiven Ersterkrankten mit Psychosen [12] darauf hin, dass Antipsy-chotika im Anfangsstadium einer Psycho-se auf spezifische psychoserelevante Hirn-regionen zugreifen, ohne zwangsläufig diese Veränderungen zu verursachen [11]. Daher schließen wir, dass die progressi-ven Hirnveränderungen bei Schizophre-nie sowohl durch eine Kombination von Antipsychotikaauswirkungen als auch durch den Krankheitsverlauf bei gleich-zeitiger GS-Reduktion und VV-Vergrö-ßerungen bedingt sein könnten. Selbst die vorliegenden Longitudinalstudien können nicht ausschließen, dass die ap-plizierte Antipsychotikadosis mit der Schwere der behandelten Erkrankung as-soziiert ist. Die nicht vorhandene Korrela-tion mit der Ausprägung der Positivsym-ptomatik schließt einen Zusammenhang zur Schwere der Erkrankung nicht aus, da die Positivsymptomatik nur einen Teil-aspekt der Psychopathologie bei Schizo-phrenie abbildet.Interessanterweise scheinen ande-re methodologische Aspekte, wie unter-schiedliche Scanner, deren Upgrades und Software, auf die Berechnung der Verän-derungen des Hirnvolumens keine Aus-wirkungen zu haben. Andererseits gibt es weitere potenzielle Faktoren, die für die Korrelation zwischen Hirnvolumen und Medikation verantwortlich sein könnten und die in Metaanalysen nur schwierig zu kontrollieren sind. Insbesondere unser Vorgehen, die Moderatorenvariablen zu quantifizieren (z. B. die während der Fol-low-up-Zeit eingenommene Medikation in Chlorpromazin[CPZ]-Äquivalenten), basierte auf Vermutungen, die von der idealen Situation, in der die ursprüngli-chen Patientendaten analysiert werden können, möglicherweise abweichen. Wei-terhin ist zu berücksichtigen, dass die in der Metaanalyse ausgewerteten Studien mit moderaten bis hohen Qualitätsstan-dards nicht notwendigerweise „quali-fiziert“ genug sind, die höhere Wertig-keit einzelner experimenteller Studien, im Hinblick auf kausale Fragestellungen, ausreichend zu gewichten. Mit Ausnahme von zwei Studien [13, 14], die die höchs-ten Qualitätsstandards in der Metaanalyse erreichten, würden nach dem EBM („evi-dence based medicine“) -Kategoriensys-tem die meisten der Metaanalyse zugrun-de liegenden naturalistischen Studien als am unteren Rang hinsichtlich des Evi-denzgrades eingestuft werden.Eine weitere mögliche Einschränkung bei volumetrischen MRT-Metaanaly-sen ist, dass die einzelnen Studien meis-tens auf manuellen Messungen beruhen. Diese Methode kann im Gegensatz zu automatisierten Methoden signifikante Heterogenität in die anatomische Defi-nition der Hirnregionen einbringen und somit Signifikanzverzerrungen der Re-sultate bewirken. Schließlich ist es wich-tig, zu bedenken, dass Korrelation nicht Kausalität bedeutet und somit die aktuel-len korrelativen Befunde von signifikan-ten GS-Abnahmen mit kumulativer An-tipsychotikagabe vorsichtig interpretiert werden sollten. Die Behandlung mit An-tipsychotika ist möglicherweise nicht der einzige Faktor, der mit der longitudinalen GS-Abnahme bei Schizophrenie zusam-menhängt. Dies wird durch die progres-siven Hirnveränderungen, die bereits in der Prodromalphase vorhanden sind und insbesondere während der Transition zur Psychose bei nicht medizierten Patienten auftreten, belegt [15]. Die Gründe für die Reversibilität dieser im sMRT gemesse-nen Volumenveränderungen beim Men-schen, insbesondere im Zusammenhang zum Langzeitverlauf der Schizophrenie, sind nicht bekannt [16]. Weitere poten-zielle Störfaktoren wie die genetische Mo-dulation progressiver Hirnveränderun-gen [7], die Rolle früher kognitiver Defizi-te [17], Therapierefraktärität bzw. Chroni-75Der Nervenarzt 1 · 2015  | zität von Symptomatik oder Drogenmiss-brauch [18] sollten Gegenstand zukünfti-ger Originalstudien werden.Schlussendlich ist es wichtig, zu be-merken, dass im MRT gemessene Hirn-volumenveränderungen nicht als Hirn-veränderungen im Sinne eines neuropa-thologischen Befundes verstanden wer-den. Zukünftige experimentelle und pro-spektive Studien sollten die hier genann-ten Limitationen der bisherigen Original-studien und Metaanalysen notwendiger-weise adressieren.Ausgehend von der nun vorliegenden – allerdings methodisch limitierten – Evi-denz durch neue Metaanalysen können wir den – trotz kontroverser Herleitun-gen – kongruenten Schlussfolgerungen von Aderhold et al. [2] und Gründer [1] zustimmen: Eine Langzeitgabe von Anti- psychotika bei Patienten mit Schizophre-nie sollte nur unter strenger Indikations-stellung bei einer möglichst niedrigen kli-nisch wirksamen Antipsychotikadosis er-folgen. Außerdem könnten regelmäßi-ge MRT-Untersuchungen und deren Er-gebnis zu weiteren Therapieempfehlun-gen beitragen.KorrespondenzadresseProf. Dr. U.E. LangUniversitäre Psychiatrische Kliniken (UPK)Wilhelm Klein-Str. 27, 4012 BaselSchweizundine.lang@upkbs.ch Einhaltung ethischer RichtlinienInteressenkonflikt.  S. Borgwardt und U.E. Lang ge-ben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.   Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.Literatur  1.  Gründer G (2013) Can long-term treatment with antipsychotic drugs lead to structural brain  damage? Against. Nervenarzt 84(9):1120–1122  2.  Aderhold V, Weinmann S, Hagele C et al (2013) Can long-term treatment with antipsychotic drugs lead to structural brain damage? Nervenarzt 84(9):1117–1119  3.  Fusar-Poli P, Smieskova R, Kempton MJ et al (2013) Progressive brain changes in schizophrenia rela-ted to antipsychotic treatment? A meta-analysis of longitudinal MRI studies. Neurosci Biobehav Rev 37(8):1680–1691  4.  Haijma SV, Van Haren N, Cahn W et al (2012) Brain volumes in Schizophrenia: a meta-analysis in over 18000 subjects. Schizophr Bull 39(5):1129–1138  5.  Long X, Liao W, Jiang C et al (2012) Healthy aging: an automatic analysis of global and regional mor-phological alterations of human brain. Acad Radiol 19(7):785–793  6.  Kempton MJ, Stahl D, Williams SC et al (2010) Pro-gressive lateral ventricular enlargement in schizo-phrenia: a meta-analysis of longitudinal MRI stu-dies. Schizophr Res 120(1–3):54–62  7.  Andreasen NC, Nopoulos P, Magnotta V et al (2011) Progressive brain change in schizophrenia: a prospective longitudinal study of first-episode schizophrenia. Biol Psychiatry 70(7):672–679  8.  Lui S, Li T, Deng W et al (2010) Short-term effects of antipsychotic treatment on cerebral function in drug-naive first-episode schizophrenia revealed by „resting state“ functional magnetic resonance imaging. Arch Gen Psychiatry 67(8):783–792  9.  Konopaske GT, Dorph-Petersen KA, Sweet RA et al (2008) Effect of chronic antipsychotic exposure on astrocyte and oligodendrocyte numbers in maca-que monkeys. Biol Psychiatry 63(8):759–76510.  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BenzodiazepinenBenzodiazepine sind die am häufigsten ver-schriebenen Psychopharmaka. „Dabei füh-ren rund 40 Prozent der Verordnungen zu einer Langzeiteinnahme und damit in die Abhängigkeit“, so Dr. Raphael Gaßmann, Geschäftsführer der Deutschen Hauptstelle für Suchtfragen e.V. (DHS). Rund 1,2 Mil-lionen Menschen in Deutschland sind von Schlaf- und Beruhigungsmitteln abhängig. Betroffen sind vor allem ältere Menschen, darunter zwei Drittel Frauen. Die DHS startet deshalb gemeinsam mit der BARMER GEK und der Bundesärzte-kammer eine Präventionskampagne, um Ärzte, Apotheker und Patienten auf die Risiken von Benzodiazepinen aufmerksam zu machen.Die sogenannte „4-K-Regel“ soll Ärztinnen und Ärzte dabei unterstützen, Benzodiaze-pine richtig anzuwenden: F Klare Indikation: Verschreibung nur bei eindeutiger medizinischer Notwendigkeit und nur mit Aufklärung des Patienten über das bestehende Abhängigkeitsrisiko F Kleinste notwendige Dosis: Verschrei-bung kleinster Verpackungsgrößen, indika-tionsadäquate DosierungF Kurze Anwendung: Therapiedauer mit Patienten vereinbaren, kurzfristige Wieder-einbestellungen, sorgfältige Überprüfung einer WeiterbehandlungF Kein schlagartiges Absetzen: Zur Ver-meidung von Entzugserscheinungen und Rebound-Phänomenen nur ausschleichend abdosieren.Die meisten Benzodiazepine sind aus-schließlich zur Kurzzeitbehandlung zu-gelassen, weil sich bereits nach vier- bis sechswöchiger Einnahme eine Abhängig-keit entwickeln kann - auch in geringen therapeutischen Dosen. Diese Form der sogenannten Niedrigdosisabhängigkeit ist oft nicht so leicht zu erkennen, weil die Dosis auch über Monate und Jahre nicht gesteigert wird. Studien zeigen, dass ein gleichartiges Ab-hängigkeitsrisiko auch für die Benzodiaze-pin-Analoga mit den Wirkstoffen Zolpidem und Zopiclon gilt, wegen ihres Anfangs-buchstabens auch Z-Drugs genannt.Quelle: DHS, HammFachnachrichten76 |  Der Nervenarzt 1 · 2015

Veränderungen von Hirnvolumina durch Antipsychotika bei Schizophrenie?: Neue Evidenz durch Metaanalysen struktureller Bildgebungsstudien

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