Zusammenfassung: Primäre T-Zell-Lymphome des zentralen Nervensystems (ZNS) sind selten. Sie müssen differenzialdiagnostisch von reaktiven Läsionen unterschieden werden. Die Diagnosestellung sollte integrativ unter Verwendung von immunhistochemischen, molekulargenetischen und/oder zytogenetischen Methoden erfolgen. Wir beschreiben den Fall eines 50-jährigen Mannes, bei welchem ein primäres zerebelläres T-Zell-Lymphom diagnostiziert und eine klonale T-Zell-Rezeptorgen-Umlagerung nachgewiesen wurde. Nach 2Zyklen Chemotherapie entwickelte der Patient eine Pneumozystis-carinii-Pneumonie und verstarb 10Wochen nach Diagnosestellung. Die Autopsie ergab keinen Residualtumor im ZN

Dirnhofer, S.

Fend, F.

Tolnay, M.

Wasner, M.

Zimpfer, A.

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Pathologe 2008 · 29:301–304DOI 10.1007/s00292-007-0951-5Online publiziert: 14. Oktober 2007© Springer Medizin Verlag 2007A. Zimpfer1, 2 · M. Wasner3 · F. Fend4 · M. Tolnay1 · S. Dirnhofer11 Institut für Pathologie, Universitätsspital Basel, Schweiz2 Gemeinschaftspraxis für Pathologie Prof. Koch, Dr. Hellerich, Dr. Venzke, Freiburg3 Department für Neurochirurgie, Universitätsspital Basel, Schweiz4 Institut für Pathologie der Technischen Universität, MünchenPrimäres zerebelläres T-Zell-LymphomFallberichteFallberichtAnamnese und klinischer Befund Ein 50-jähriger Mann stellte sich mit seit 3 Wochen bestehendem Schwankschwin-del bei Positionswechsel, welcher im Lie-gen sistierte, vor. Einige Male hatte er er-brochen. Er verlor in den vergangenen 9 Monaten 8 kg Gewicht. Seit 17 Jahren wurde er wegen einer Hypertonie be-handelt. Bei Aufnahme nahm er Zestril (10 mg 1-mal/Tag) und Acetylsalicylsäu-re (100 mg 1-mal/Tag) ein. Die klinische Untersuchung zeigte einen Patienten in gutem Allgemein- und Ernährungs-zustand mit Erhöhung des Blutdrucks (156/110 mmHg), in den neurologischen Tests eine Dysmetrie und zerebelläre Ata-xie. Die Sensibilitäts- und Reflexprüfung war ohne pathologische Auffälligkeiten.DiagnostikBildgebungIn der zerebralen Computertomographie (CCT) stellten sich in der rechten Klein-hirnhemisphäre 2 primär metastasenver-dächtige, randständig hyperdense, mit Kontrastmittel randständig anreichernde Läsionen mit perifokalem Ödem, Impres-sion des 4. Ventrikels und beginnendem Hydrocephalus occlusivus (. Abb. 1) dar. Dadurch war die Indikation zur Kra-niotomie gegeben.HistologieEs wurde eine subokzipitale Kranioto-mie mit Tumorresektion rechts zerebel-lär durchgeführt. Intraoperativ zeigte sich eine vom Kleinhirnparenchym nicht ab-grenzbare, diffus infiltrierende Raumfor-derung. Zur histopathologischen Unter-suchung wurden mehrere, beige-weiße und rötliche, weiche Gewebestücke von 85×80×10 mm eingesandt. Histologisch zeigte sich Kleinhirngewebe mit ausge-dehnten lymphoiden Infiltraten, begleitet von Nekrosearealen und Einblutungen. Das lymphoide Infiltrat bestand aus vor-wiegend kleinen Lymphozyten mit teil-weise irregulären, unregelmäßig eingefal-teten Zellkernen, vermischt mit einigen mittelgroßen Zellen und ganz spärlich blastären Zellelementen. Daneben fand sich eine massive Vermehrung von His-tiozyten. Auffällig war die deutliche An-giozentrizität des Infiltrats (. Abb. 2 a) und zusätzlich auch eine gewisse Angio-destruktion mit der Folge der beschrie-benen Nekrosen. In histologischen Rou-tinefärbungen (Pas, Ziehl-Neelsen, Gro-cott) ergaben sich keine Hinweise auf spe-zifische Erreger.ImmunhistochemieImmunhistochemisch zeigten die lym-phoiden Zellen eine kräftige, homogene Expression von CD3, CD5 und CD45RO (. Abb. 2 b). Die T-Lymphozyten ex-primierten zum größten Teil CD4. CD8 wurde lediglich von wenigen reaktiven T-Zellen exprimiert. Die Terminale-desoxynucleotidyltransferase (TdT) war negativ. CD20 war in wenigen B-Zellen positiv. Daneben gab es zahlreiche CD68-positive Histiozyten. Der Mib1-Prolifera-tionsindex betrug bis zu 40%. Ein immun-histochemischer Nachweis des latenten Membranantigen 1 (LMP-1) des Epstein-Barr-Virus (EBV) war negativ.MolekularbiologieEine In-situ-Hybridisierung für „Epstein-Barr encoded small RNA“ (EBER) zeigte eine Positivität in maximal 10% aller Zel-len. Die durchgeführte Polymeraseketten-reaktion (PCR) und Fragmentlängenana-lyse zum Nachweis einer klonalen T-Zell-Rezeptor- (TZR-)gamma-Gen-Umlagerung Abb. 1 7 CCT mit Nachweis von 2 rand-ständig hyperdensen und kontrastmittelauf-nehmenden (rechts) Läsionen im rechten Zerebellum301Der Pathologe 4 · 2008  | zeigte eine um das 5fache erhöhte klonale Bande bei 78 bp (. Abb. 3). Die Diagno-se eines peripheren T-Zell-Lymphoms, „not other specified“ (NOS), mit Mani-festation im Kleinhirn wurde damit ab-schließend gestellt.Therapie und VerlaufNach der Operation kam es zu keinen pro-gredienten neurologischen Ausfällen. Ei-ne postoperativ durchgeführte CCT zeigte eine gute Entlastung, konnte einen Rest-tumor aber nicht ausschließen. Staging-Untersuchungen ergaben keine eindeu-tigen Hinweise auf eine extradurale Lym-phommanifestation. Der Patient erhielt Methotrexat (MTX, Hochdosistherapie, nur intravenöse Gabe, 4 g/m2) jeweils am Tag 1 in 2-wöchigen Zyklen. Eine vor Ga-be des 3. Zyklus durchgeführte MRT des Schädels zeigte keine residualen Tumor-anteile. Die 3. Zyklusgabe MTX unterblieb wegen Thrombopenie.Im weiteren Verlauf entwickelte der Pa-tient septische Temperaturen und Atem-not. Eine Pneumocystis-carinii-Pneumo-nie wurde diagnostiziert. Der Zustand des Patienten verbesserte sich im Verlauf von 3–4 Wochen. Er war unter intermittie-render druckkontrollierter „Bilevel posi-tive airway pressure-“ (BiPAP-)Beatmung und Sauerstoffgabe respiratorisch sta-bil. Allerdings trat 10 Wochen nach Dia-gnosestellung der Tod im Rahmen eines plötzlichen Herz-Kreislauf-Stillstandes bei Kammerflimmern ein. Die durchge-führte Autopsie zeigte eine chronische or-ganisierende Pneumonie aller Lungenlap-pen ohne Nachweis von Pneumocystis ca-rinii.Die Hirnsektion ergab einen postope-rativen rechtszerebellären 30×20×20 mm messenden Substanzdefekt. Im Zerebel-lum war kein Residualtumor nachweis-bar. Weder im restlichen zentralen Ner-vensystem (ZNS) noch in anderen Organ-systemen ergaben sich Hinweise für eine weitere Lymphommanifestation.DiskussionPrimäre Lymphome des ZNS (PZNSL) sind mit 1–2% aller Non-Hodgkin- Lymphome selten [8]. In der Regel han-delt es sich um B-Zell-Lymphome [1]. Ein primäres T-Zell-Lymphom des ZNS (PTZL ZNS) fand sich in 2–8,5% groß-er ZNS-Lymphom-Fallserien [1, 8]. Die PTZL ZNS treten bei Immunsupprimier-ten und bei Patienten ohne bekannten Im-mundefekt auf [4, 5]. Es sind mehr Män-ner als Frauen betroffen.Die Literaturdaten zeigen einen Lym-phombefall des Hirnstamms, Zerebellum und selten auch des Rückenmarks in etwa 1/3 der Fälle und einen Befall des Groß-hirns in 2/3 der PTZL ZNS. Eine bessere Prognose der PTZL ZNS mit niedriggra-diger Morphologie wurde diskutiert, aber in der bisher größten Serie von 45 Fällen als nicht signifikant bewertet [8].Da das PTZL ZNS des immunkompe-tenten Patienten ein sehr seltenes Ereignis ist, fehlen im Gegensatz zu PTZL ZNS im Rahmen einer Immunsuppression oder auch im Gegensatz zu den „häufigeren“ B-Zell-Lymphomen des ZNS hier klare The-rapiekonzepte. Die immunkompetenten Patienten mit PTZL ZNS werden im Rah-men von Studien mit B-Zell-Lymphomen des ZNS geführt und in den meisten Fäl-len mit einer Hochdosis-MTX-Therapie oder MTX-basierten Polychemotherapie behandelt [5, 8]. Die Überlebensraten be-ziehen sich somit auf die gesamte Popula-tion der PZNSL bei immunkompetenten Patienten mit primär gutem Ansprechen von 2/3 der Patienten auf die durchgeführ-te MTX-Therapie. Patienten dieser Grup-pe erleiden jedoch fast durchweg inner-halb von 2–5 Jahren ein Rezidiv und ver-sterben im Vergleich früher als Patienten mit systemischem Befall durch ein groß-zelliges B-Zell-Lymphom [5].Die Pathogenese der PZNSL – sowohl der B- als auch der T-Zell-Lymphome – ist ungeklärt. Eine Hypothese geht davon aus, dass ein maligner lymphoider Zell-klon mittels speziellen Adhäsionsmole-külen das Gehirn besiedelt (zitiert und Abb. 2 9 Histologie des primären T-Zell-Lymphoms im Kleinhirn. a Es finden sich atypische lymphoide Infiltrate, Angiodestruk-tionen (*), Nekrosen und Blutungen.(HE-Färbung, Vergr. 1:100) b Starke und homogene Expression des Antigens CD4. Darstellung der Angiozentrizität des malignen T-Zell-Infiltrats. CD4-Immunhistochemie (IHC), Vergr. 1:200)75 105Abb. 3 9 Nachweis ei-ner klonalen TZR-Gen-Umlagerung in der Fragmentlängenana-lyse nach PCR. Es zeigt sich eine 5fach er-höhte klonale Bande bei 78 bp mit dem Jp- Primer-Set302 |  Der Pathologe 4 · 2008Fallberichtebesprochen in [2, 5]). Bei immunsuppri-mierten Patienten wurde eine Infektion mit dem EBV in 50–100% der Fälle mit B-Zell-Phänotyp nachgewiesen [3, 6], was eine infektiöse Ätiologie wahrscheinlich macht. Zu den PZNSL mit T-Phänotyp gibt es diesbezüglich keine größeren Stu-dien. Bei nichtimmunsupprimierten Pa-tienten sind nur wenige Fälle mit einer EBV-Infektion oder eine Infektion mit dem humanen T-lymphotrophischen Vi-rus 1 (HTLV-1) beschrieben worden [4, 8]. Wir fanden in unserem Fall nur verein-zelte EBER-positive, LMP1-negative Zel-len, was für reaktive „Bystander-Lympho-zyten“ und gegen eine kausalpathogene-tische Rolle von EBV spricht.Differenzialdiagnose mittels ImmunhistochemieMittels Immunhistochemie können die meisten PTZL ZNS von anderen Enti-täten wie B-Zell-Lymphomen, primären oder sekundären ZNS-Tumoren wie u. a. High-grade-Gliomen, Karzinommetasta-sen, dem malignen Melanom und primi-tiven neuroektodermalen Tumoren diffe-renziert werden.Allerdings ist die histopathologische und immunhistochemische Untersu-chung gerade bei niedriggradiger Mor-phologie wie im vorliegenden Fall nicht immer ausreichend, um ein PTZL ZNS sicher von entzündlichen demyelini-sierenden Läsionen, Vaskulitiden, viralen oder bakteriellen Schädigungen sowie von diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen des ZNS mit zahlreichen reaktiven T-Lymphozyten zu differenzieren [3, 7, 10]. In einigen Fällen wurde primär aufgrund der erhöhten Lymphozytenzahl in der Li-quorpunktionsflüssigkeit die Verdachts-diagnose einer viralen Meningoenzepha-litis gestellt und erst nach zeitintensivem Ausschluss viraler, bakterieller und fun-galer Infektionen (einschließlich Herpes-simplex-Virus, Zytomegalievirus, Varizel-la-Zoster-Virus, EBV, HIV, Borrelien und Toxoplasma gondii) der Weg zur Diagno-se eines PTZL ZNS verfolgt [9].Bei klinischem Lymphomverdacht soll-te, um Zeitverzögerungen zu vermeiden, eine frühe Hirnbiopsie angestrebt wer-den. Gezielte immunhistochemische Un-tersuchungen, inklusive T-Zell-Marker, NK-Zell-Marker und Marker für zyto-toxische Proteine, wie auch der Nach-weis einer monoklonalen TZRgamma-Gen- Umlagerung sollten zur Differenzierung der PTZL ZNS von inflammatorischen Läsionen oder auch Unterscheidung zwi-schen T-Zell-reichen diffusen großzel-ligen B-Zell-Lymphomen vom PTZL ZNS zum diagnostischen Standard gehören.Fazit für die PraxisDie Diagnose eines primären T-Zell- Lymphoms des ZNS erfordert eine kom-plexe Diagnostik mit gezielter Immun-histochemie und dem Nachweis einer klonalen TZR-Gen-Umlagerung zum  Ausschluss eines reaktiven, entzünd-lichen Prozesses.Die Differenzialdiagnose bleibt aber be-sonders bei Vorliegen nur kleiner hämor-rhagischer Gewebefragmente schwie-rig. Die Integration der klinischen Anga-ben und der Bildgebung mit der Histolo-gie, Immunohistochemie und molekular-genetischen Daten ist deshalb in diesen  Fällen essenziell.KorrespondenzadresseProf. Dr. S. DirnhoferInstitut für Pathologie, Universitätsspital BaselSchönbeinstraße 40, 4031 Baselsdirnhofer@uhbs.chInteressenkonflikt.  Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.Literatur  1.  Burke JS (2001) Waldeyer’s ring, sinonasal region, salivary gland, thyroid gland, central nervous sys-tem, and other extranodal lymphomas and lym-phoid hyperplasia. In: Knowles DM (ed) Neoplastic haematopathology. Lippincott Wiliams & Wilkins, Baltimore, pp 1370–1372  2.  Ferreri AJM, Abrey LE, Blay JY et al. (2003) Summa-ry statement on primary central nervous system lymphomas from the Eighth International Con-ference on Malignant Lymphoma, Lugano, Swit-zerland, June 12 to 15, 2002. J Clin Oncol 21: 2407–2414  3.  Grant JW, Isaacson PG (1992) Primary central ner-vous system lymphoma. Brain Pathology 2: 97–109  4.  Hayabuchi N, Shibamoto Y, Onizuka Y et al. (1999) Primary central nervous system lymphoma in Ja-pan: a nationwide survey. Int J Radiat Oncol Biol Phys 44: 265–272  5.  Hochberg FH, Baehring JM, Hochberg EP (2007) Primary CNS lymphoma. Nat Clin Prac Neurol 3: 24–35Zusammenfassung · AbstractPathologe 2008 · 29:301–304DOI 10.1007/s00292-007-0951-5© Springer Medizin Verlag 2007A. Zimpfer · M. Wasner · F. Fend · M. Tolnay · S. DirnhoferPrimäres zerebelläres T-Zell-LymphomZusammenfassungPrimäre T-Zell-Lymphome des zentralen Ner-vensystems (ZNS) sind selten. Sie müssen dif-ferenzialdiagnostisch von reaktiven Läsionen unterschieden werden. Die Diagnosestellung sollte integrativ unter Verwendung von im-munhistochemischen, molekulargenetischen und/oder zytogenetischen Methoden erfol-gen. Wir beschreiben den Fall eines 50-jäh-rigen Mannes, bei welchem ein primäres ze-rebelläres T-Zell-Lymphom diagnostiziert und eine klonale T-Zell-Rezeptorgen-Umlagerung nachgewiesen wurde. Nach 2 Zyklen Chemo-therapie entwickelte der Patient eine Pneu-mozystis-carinii-Pneumonie und verstarb 10 Wochen nach Diagnosestellung. Die Aut-opsie ergab keinen Residualtumor im ZNS.SchlüsselwörterExtranodale Non-Hodgkin-Lymphome ·  T-Zell-Lymphom · ZNS-LymphomPrimary cerebellar T-cell lymphomaAbstractPrimary central nervous system T-cell lym-phomas are rare and have to be differentiat-ed from reactive lesions. It is therefore essen-tial to use all possible tools to establish the diagnosis, including immunohistochemistry, molecular genetic analysis, and/or cytoge-netic methods. In this paper we present the case of a primary cerebellar T-cell lympho-ma in a 50-year-old man; a clonal T-cell re-ceptor gene rearrangement was document-ed. After two cycles of methotrexate therapy the patient developed Pneumocystis carinii-induced pneumonia, dying 10 weeks after his diagnosis. The autopsy did not reveal any re-sidual tumour.KeywordsExtranodal non-Hodgkin lymphoma · T-cell lymphoma · CNS lymphoma303Der Pathologe 4 · 2008  |   6.  Jellinger KA, Paulus W (1995) Primary central ner-vous system lymphomas – new pathological deve-lopments. J Neurooncol 24: 33–36  7.  Postler E, Bornemann A, Skalej M et al. (1999) In-tracranial inflammatory tumors: a survey of their various etiologies by presentation of 5 cases. J Neurooncol 43: 209–217  8.  Shenkier TN, Blay J, O‚Neill BP et al. (2005) Primary CNS lymphoma of T-cell origin: a descriptive ana-lysis from the international Primary CNS Lympho-ma Collaborative Group. J Clin Oncology 10: 2233–2239  9.  Stark AM, Tiemann M, Dörner L et al. (2004) Prima-ry peripheral T-cell lymphoma of the central ner-vous system. Zentralbl Neurochir 65: 191–19410.  Wanschitz J, Hainfeller JA, Simonitsch I et al. (1997) Non-HTLV-1 associated pleomorphic T-cell lym-phoma of the brain mimicking post-vaccinal acute inflammatory demyelination. Neuropathol Appl Neurobiol 23: 43–49ServiceD Weitere Termine finden Sie im Internet unter DerPathologe.deAugust 2008Bern, Schweiz 25.-27.08.2008Virtopsy Basic CourseAuskunft: Frau Sandra Salzmann, Institute of Forensic Medicine, Buehlstrasse 20, CH-3012 Bern, Schweiz, Fon: +41 (0)31 631 84 22, Fax: +41 (0)31 631 84 15, sandra.salzmann@irm.unibe.ch, www.virtopsy.comGraz, Österreich 25.-27.08.2008Postgraduate Course Lung, Pleural & Mediastinal DiseasesPart I: Common DiseasesAuskunft: Frau Mag. Edith Kleinferchner, Medizinische Universität Graz, Auenbruggerplatz 25, 8036 Graz, Österreich, Fon: 0043 (0) 316 380 4407, Fax: 0043 (0) 316 380 9638, edith.kleinferchner@meduni-graz.at, http://pathologie.meduni-graz.at/Pathologie/veranstaltungen.htmGraz, Österreich 28.-30.08.2008Postgraduate Course Lung, Pleural & Mediastinal DiseasesPart II: Rare DiseasesAuskunft: Frau Mag. Edith Kleinferchner, Medizinische Universität Graz, Auenbruggerplatz 25, 8036 Graz, Österreich, Fon: 0043 (0) 316 380 4407, Fax: 0043 (0) 316 380 9638, edith.kleinferchner@meduni-graz.at, http://pathologie.meduni-graz.at/Pathologie/veranstaltungen.htmSeptember 2008Mainz 08.-10.09.2008Endomikroskopie-KursThemen: Konfokale Endomikroskopie/WorkshopAuskunft: Frau Heike Orlando, Pentax Europe GmbH, Julius-Vosseler-Str. 104, 22527 Hamburg, Fon: 040 56192381, Fax: 040 5604213, orlando.heike@pentax.de, www.endomicroscopy.comWien, Österreich 11.-13.09.2008Gemeinschaftstagung der Schweizer und Österreichischen Gesellschaft für Senologie unter Beteiligung der Deutschen Gesellschaft für SenologieThemen: Brustkrebs im 21. Jahrhundert - Vision und WirklichkeitAuskunft: Ärztezentrale Med.Info, Helferstorferstrasse 4, 1014 Wien, Österreich, Fon: (+43/1) 531 16 - 48, Fax: (+43/1) 531 16 - 16, azmedinfo@media.co.at, www.wenologie.atMannheim 21.-24.09.20085. Jahrestagung der Deutschen Vereinten Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (DGKL)Laboratory Diagnostics: From Bench to BedsideThemen: Klinische Chemie, Laboratoriums- medizinAuskunft: Conventus Congressmanagement & Marketing GmbH, Markt 8, 07743 Jena, Fon: +49 (0)3641 353 30, Fax: +49 (0)3641 353 32 71, www.conventus.deOktober 2008Graz, Österreich 08.-10.10.2008Postgraduate Course Diagnostic Breast PathologieAuskunft: Frau Mag. Edith Kleinferchner, Medizinische Universität Graz, Auenbruggerplatz 25, 8036 Graz, Österreich, Fon: 00 43 (0) 316 380 4407, Fax: 00 43 (0) 316 380 9638, edith.kleinferchner@meduni-graz.at, http://pathologie.meduni-graz.at/Pathologie/veranstaltungen.htmGraz, Österreich 27.-28.10.2008Postgraduate Course Lung, Pleural & Mediastinal DiseasesPart III: Mediastinal DiseasesAuskunft: Frau Mag. Edith Kleinferchner, Medizinische Unversität, Auenbruggerplatz 25, 8036 Graz, Österreich, Fon: 0043 (0) 316 380 4407, Fax: 0043 (0) 316 380 9638, edith.kleinferchner@meduni-graz.at, http://pathologie.meduni-graz.at/Pathologie/veranstaltungen.htmNovember 2008Mainz 03.-05.11.2008Endomikroskopie-KursThemen: Konfokale Endomikroskopie/WorkshopAuskunft: Frau Heike Orlando, Pentax Europe GmbH, Julius-Vosseler-Str. 104, 22527 Hamburg, Fon: 040 56192381, Fax: 040 5604213, orlando.heike@pentax.de, www.endomicroscopy.comBerlin 11.11.2008Berliner Gesellschaft für Pathologie (e.V.)386. Wissenschaftliche SitzungThemen: Mammakarzinom - updateAuskunft: Herr Prof. Dr. Hartmut Lobeck, Klinikum Ernst von Bergmann, Charlottenstraße 72, 14467 Potsdam, Fon: 0331-2416501, Fax: 0331-2416500, hlobeck@klinikumevb.de, www.klinikumevb.deMöchten Sie eine Veranstaltung ankündigen?  Bitte tragen Sie Ihre Termine auf der Kongress-Seite von DerPathologe.de ein.  Wir freuen uns auf Ihre Veranstaltungshinweise!Termine304 |  Der Pathologe 4 · 2008

Primäres zerebelläres T-Zell-Lymphom

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