Fischer, J.H.

Gerlach, K.L.

Heidemann, W.

Jeschkeit, S.

Jung, H.

Krüger, G.

Ruffieux, K.

Wagner, M.

Wintermantel, E.

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Biomaterialien und GerätewerkstoffeVerbessert eine Hcparinbeschichtung die Biokompatibilität vonPoly(D,L)Laktid?Heidemann W.1, Gerlach K.L.1, Fischer J.H.2, Jeschkeit S.'Ruffieux K.3, Wagner M/, JungH.4, Wintermantel E.3, Krüger, G.4'Universitätsklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie Hs.19, Leipziger Str.44,39120 Magdeburg(Deutschland)2 Institut für Experimentelle Medizin, Universität zu Köln (Deutschland)3 Professur für Biokompatible Werkstoffe und Bauweisen der Zürich (Schweiz)4Institut für Pathologie, Universität zu Köln (Deutschland)EINLEITUNGPolylaktide werden seit mehr als 2 Jahrzehnten alleinoder in Verbindung mit anderen Polymeren,insbesondere Polyglykoliden, zur Entwicklungresorbierbarer Osteosynthesematerialien inTierversuchsreihen und klinischen Studien getestet[1,2,3,4,5,6]. Bisher wurde aber noch kein Materialgefunden, das die Anforderungen der initialausreichenden Stabilität bis zur Belastbarkeit imFrakturbereich und der anschließenden Resorption ohneFremdkörperreaktionen erfüllt [7].Die vollständige Resorption von Implantaten ausamorphem, spritzgegossenem Poly(D,L)Laktid(PDLLA) nach 56 Wochen mit Beibehaltung von 80%der Ausgangsfestigkeit über 8 Wochen konnte in einerin-vivo Studie nachgewiesen werden [8]. Auffallig waraber die bindegewebige Einscheidung der Implantate,die eine verzögerte Resorption und damitmöglicherweise entzündliche Spätreaktionenverursachen könnte. In dieser Studie wurde untersuclrt,ob eine Beschichtung der Oberfläche des PDLLA mitHeparin zu einer Verminderung der Kapselbildung umdie Implantate und somit zu einer Verbesserung derBiokompatibilität beitragen kann.MATERIAL UND METHODEN50 spritzgegossene Stäbchen (20 3 2mm) und 50Würfel (2 3 3mm) aus reinem Poly(D,L)lactid(PDLLA, R207) mit einem mittleren Molekulargewichtvon 95.000 g/mol wurden nach der von Seifeit et al.[9]angegebenen Methode bei Raumtemperatur zweiStunden in einer 1:1 Mischung (pH 5,2) aus 12prozentiger Heparinlösung und 6 prozentigerGlutaraldehydlösung aufbewahrt Pro Implantat wurden40mg Heparin verbraucht, die Anlagerung des Heparinsan der Oberfläche wurde mit einer Toluidin-Blaufarbung nachgewiesen. Die Sterilisation der Probenerfolgte durch -Bestrahlung mit einer Dosis von20kGY. In Äther/O2-Narkose wurden unter sterilenBedingungen je ein Stäbchen und ein Würfel ausheparinbeschichtetem PDLLA und als Kontrollgruppeje ein Stäbchen und ein Würfel aus spritzgegossenemPDLLA ohne Beschichtung in Längsrichtung in dieparaspinale Rückenmuskulatur von 50 männlichenWistar-Ratten implantiert.2,4,6,8,12,16,20,24,28,32, 36,40,44 und 52 Wochennach Implantation wurden von je 3 nach Zufallskriterienausgewählten Ratten die Stäbchen fürwerkstoffkundliche Tests und die Würfel mit demumgebenden Gewebe fiir histologische Untersuchungenentnommen. Bei der Auswertung der histologischenSchnitte wurde halbquantitativ (0 = keine; l = geringe;2 = mäßige; 3 = deutliche; 4 = starke zelluläreReaktion) die Zahl der Makrophagen, Fremdkörper-riesenzellen und Lymphozyten und die Ausprägung derperiimplantären Bindegewebsbildung ermittelt. ;ERGEBNISSE jAlle Implantate heilten reizlos ein; lediglich bei einem jTier mit multiplen entzündlichen Gelenkveränderungentraten Abszesse an den Implantationsorten der PDLLA-und heparinbeschichteten PDLLA-Proben auf. DieLänge der PDLLA-Stäbchen blieb unabhängig von derOberflächenbeschichtung bis zur 12. Woche konstantund nahm dann kontinuierlich ab; die Degradationverlief von der 20.bis zur 32. Woche bei denheparinbeschichteten Proben schneller, in der Folgezeitlangsamer als der Abbau der unbeschichteten PDLLA-Proben(Abb.l).0 4 I 1 2 1 I 2 0 2 4 M 5 2 M 4 0 *Wochen nach ImplantationAbb.l Längenabnahme der implantierten Stäbchen(Mittelwert der Messungen von jeweils 3 Proben)Die Messungen des Implantatgewichts bestätigen dieseBeobachtung, auch hier waren bis zur 12. Woche nachImplantation keine Veränderungen feststellbar; danachstieg das Gewicht der unbeschichteten PDLLA-Probendurch Wasseraufcahme bis zur 20. Woche auf 158,1%des Ausgangsgewichts an und nahm anschließend biszum Ende der Beobachtungszeit ab. Bei den434 Biomedizinische Technik · Band 43 · Ergänzungsband l · 1998Biomaterialien und Gerätewerkstoffeheparinbeschichteten Implantaten war durch einegeringere Wasserau&ahme eine langsame Gewichts-zunahme bis auf 123,6% des Ausgangsgewichts in der28. Woche meßbar, anschließend nahm das Gewichtkontinuierlich ab (Abb. 2).Die Biegefestigkeit betrug nach 8 Wochen noch etwa80% der Ausgangsfestigkeit und fiel danach schnell ab.Wochen nach ImplantationAbb.2 Änderung des Implantatgewichts (Mittelwert derMessungen von jeweils 3 Proben)Ein signifikanter Unterschied in der periimplantärenBindegewebsbildung bestand zwischen den unbeschich-teten und heparinbeschichteten Implantaten nicht;insgesamt war eine geringe bis mittlere Bindegewebs-bildung in beiden Gruppen erkennbar (Abb.3).1 2 1 f 2 0 2 4 2 t U M 4 0 4 4 4 I UWochen nach ImplantationAbb.3 Bindegewebsbildung in der Umgebung derImplantateMakroskopisch waren keine Entzündungsreaktionen inder Umgebung der unbeschichteten und beschichtetenImplantaten sichtbar. Bei den histologischenUntersuchungen lag die Zahl der Makrophagen inbeiden Gruppen zwischen den Graden l und 4 (geringebis starke zelluläre Reaktion), die Zahl derFremdkörperriesenzellen und Lymphozyten zwischenden Graden 0 und 3 (keine bis deutliche zelluläreReaktion). Die Zahl der Lymphozyten war zwischen der16. und 40. Woche nach Implantation in der Umgebungder heparinbeschichteten PDLLA-Proben im Vergleichzu den unbeschichtcten PDLLA-Proben verringert(Abb.4).DISKUSSIONDie Implantate heilten komplikationslos ein und wurdeninnerhalb eines Jahres bis auf kleine, nicht kristallineReste vollständig abgebaut. Der Abbau derheparinbeschichteten Implantate verlief im Endstadiumder Degradation langsamer als der Abbau derunbeschichteten PDLLA-Proben, wie die Messungender Längen- und Gewichtsänderung der Stäbchenzeigten.D 4 · 12 1· 20 24 2· 32 36 4Ö~ 44~ _ __Wochen nach ImplantationAbb.4 Halbquantitative Lymphozytenzahl imperiimplantaren GewebeDie entzündliche Gewebereaktion unterschied sich inbeiden Gruppen nicht signifikant, bei denheparinbeschichteten Proben fiel eine geringereLymphozytenansammlung zwischen der 16. und 40.Woche im periimplantaren Gewebe auf. EineVerringerung der bindegewebigen Einscheidung derPDLLA-Proben durch die Heparinbeschichtung warnicht erkennbarWährend Seifert et al. (1995) eine Verbesserung derHämokompatibilität von PDLLA-Katheterspitzen durcheine Heparinbeschichtung sahen, konnte in dieserStudie ein günstiger Einfluß der Heparinbeschichtungauf die Histokompatibilität von PDLLA-Implantatennicht nachgewiesen werden.LITERATUR[1] Getter, L.; Cutright, D.E.; Bhaskar, S.N.;Augsburg, J.K. J Oral Surgery 30 :344-348 (1972)[2] Bös, R.R-M.: Poly(L-lactide) Osteosynthesis -development of bioresorbable bone plates andscrews. Thesis, Groningen 1989[3] Suuronen, R.; Pohjonen, T.; Vasenius, J.;Vainionpää, S.J Oral Maxillofac Surg 50:255-262 (1992)[4] Gerlach, K.L.; Clinical Materials 13:21-8 (1993)[5] Bessho, K.; Ilizuka, T.; Murakami, K.J Oral Maxillofac Surg 55(9): 941-5 (1997)[6] Eppley, B.L.; Sadove, A.M.; Havlik, R.J.:Plast Reconstr Surg 100: 1-7 (1997)[7] Bergsma, J.E.; de Bruijn, W.C.; Rozema, F.R.;Bös, R.R.M.; Boering, G.;Biomatcrials 16:25-31 (1995)[8] Heidemann, W.; Gerlach, K.L.; Fischer, J.H.;Rufficux, K.; Wintermantel, E.; Jeschkcit, S.:Biomedizinische Technik Band 41, Ergänzungsband1:408-9(1996)[9] Seifert, B.; Groth, TH.; Herrmann, IC; Romaniuk,P.:J Biomatcr Sei Polymer Edn Vol.7 No.3 277-287(1995)Biomedizinische Technik · Band 43 · Ergänzungsband l · 1998 435

Verbessert eine Heparinbeschichtung die Biokompatibilität von Poly(D,L)Laktid?

Verbessert eine Heparinbeschichtung die Biokompatibilität von Poly(D,L)Laktid?

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