Development of mucoadhesive nanocapsules of poly(ε-caprolactone) and poly(methyl methacrylate-b-2-(methylamino)ethyl methacrylate) blend and their evaluation as nose-to-brain drug delivery system

Abstract

A liberação intranasal de fármacos tem sido proposta como estratégia para escapar da seletividade da barreira hemato-encefálica. Recentemente, o uso da nanotecnologia tem sido uma abordagem promissora para a liberação cerebral pela via nasal, uma vez que o encapsulamento de fármacos em nanocarreadores tem aumentado sua distribuição cerebral, assim como melhorado seus efeitos farmacológicos quando comparados ao fármaco em solução. Além disso, para garantir um bom desempenho, tais formulações requerem propriedades mucoadesivas. Nesse contexto, esta tese apresenta a síntese de um copolímero anfifílico em bloco [Poli(MMA-b-DMAEMA)] e sua utilização para preparar nanocápsulas poliméricas com Poli(ε-caprolactona) para biodistribuição cerebral de fármacos pela via nasal. Elas apresentaram resposta frente a variações de pH devido a presença do revestimento com Poli(DMAEMA) (uma poliamina). As propriedades mucoadesivas foram estabelecidas em relação à capacidade de interagir com mucina e de aumentar a retenção de um fármaco em mucosa nasal in vitro. A partir desses resultados, foi realizada a avaliação biológica das nanocápsulas contendo um fármaco modelo (olanzapina) e foi verificado que a administração intranasal da formulação em ratos aumentou o teor de fármaco no cérebro de ratos, o que acarretou maior atividade antipsicótica em um modelo animal de esquizofrenia. Ainda, não foi verificado dano a mucosa nasal dos ratos após a administração das nanocápsulas brancas em dose única ou repetidas, sugerindo a segurança do sistema. Além disso, foi investigada a capacidade do nanocarreador desenvolvido de encapsular fármacos, sendo verificado que tanto moléculas hidrofílicas quanto hidrofóbicas podem ser encapsuladas através de um algoritmo desenvolvido para predizer o mecanismo de distribuição nas nanocápsulas. Esses achados mostram que as nanocápsulas delineadas com propriedades mucoadesivas são promissoras para o carreamento de fármacos no sistema nervoso central após administração intranasal.The intranasal delivery of drugs has been proposed as strategy to overcome the brain blood barrier selectivity. Recently, the use of nanotechnology has been a promising approach for nose-to-brain delivery, since the entrapment of drugs into nanocarriers has increased their distribution into brain as well as improved their pharmacological effects when compared to the drug solution. Besides, mucoadhesive properties are required to the formulation to enhance its performance. Based on this, this thesis presents the synthesis of an amphiphilic block copolymer [Poly(MMA-b-DMAEMA)] and its application to prepare polymeric nanocapsules with Poly(ε-caprolactone) for nose-to-brain drug delivery. They were pH-sensitive due to the presence of the Poly(DMAEMA) coating (a polyamine). The mucoadhesive properties were evaluated in terms of ability to interact with mucin and to increase the drug residency on nasal mucosa in vitro. Considering these findings, biological studies were carried out and the intranasal application of the formulation in rats increased the model drug (olanzapine) in brain, what led to improved antipsychotic effects in an animal model of schizophrenia. Also, no damage to rat nasal mucosa was observed after single or repeated doses of blank nanocapsules, suggesting the system safety. In addition, the ability of the developed nanocarrier to entrap drugs was investigated and both hydrophilic and hydrophobic molecules could be encapsulated, so that an algorithm was proposed to predict the drug distribution mechanism in the nanocapsule. These findings show that the designed nanocapsules with mucoadhesive properties are promising for nose-to-brain drug delivery after intranasal administration