Shintaro Matsumoto

松本 慎太郎

松本, 慎太郎

59616

Matsumoto , Shintaro

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Kwansei Gakuin University Repository

分子の三次元構造に着目したエラジタンニンの有機化学的研究著者 松本 慎太郎URL http://hdl.handle.net/10236/00030383－ 1 －　近年，野菜や果物の摂取と，抗酸化作用や疾病予防効果などの関連性が明らかになり，植物に含まれる成分の有効性に関して，盛んに研究されている。その中でも，抗酸化作用・抗ウイルス活性・抗菌及び免疫調節活性・抗腫瘍活性など幅広い生物活性を有するエラジタンニンが特に注目されている。エラジタンニンは，19 世紀から知られているポリフェノールの一種であるが，近年の有機合成や計算科学の進展により，生合成経路の解明や立体構造の解析など，様々なアプローチによる学術研究がなされるようになった。一方で，エラジタンニンの化学的知見，特に立体構造そのものや，立体構造に起因する化学的特性は未解明の部分が多く，立体構造を制御する有機合成法も未開発である。このような課題の解決を目的に，本研究では，エラジタンニンの「立体構造」，「構成基の性質」，「有機合成法の開発」の 3 点に焦点を当てた研究に取り組んだ。著者はまず，C–O ジガラートである macaranin B の全合成を達成し，マカラノイル基を有するエラジタンニンの有機合成法を確立した。続いて，エラジタンニンに特有なヘキサヒドロキシジフェノイル（HHDP）基の軸不斉が，異性化によって発現することを明らかにした。さらに，グルコースの立体配座に着目して，鎖状グルコースの高い配座自由度を利用して phyllanemblinin B を全合成し，架橋基を導入してグルコースの立体配座を緩やかに制御することで phyllanemblinin A 及び B の全合成に成功した。論 文 内 容 の 要 旨　本論文は，第 1 章から第 6 章で構成されており，本論は第 2 章から第 5 章に述べられている。第 2 章では，D-グルコース上にマカラノイル基の構築し，macaranin Bの初の全合成を達成した。Macaranin Bは，D-グルコースの 1 位に β-ガロイル基と，3,6 位酸素間にオルト 4 置換ジアリールエーテル構造であるマカラノイル基を有しており，グルコピラノース環が 1C4 配座を形成している。著者は，1,2,4-オルトアセチルグルコースの 3,6位酸素間に（R)-HHDP 基を形成し，オルトキノンモノケタールを用いた oxa-Michael 付加・脱離で，D-グルコース上にマカラノイル骨格を構築する合成経路を採用し，macaranin B の全合成を実現した。　第 3 章では，4,6-O-HHDP 基の軸不斉の異性化現象を検証した。エラジタンニンが有する HHDP 基の軸不斉は，架橋する位置によりどちらか一方に偏ることが知られ，D-グルコース 4,6 位の HHDP 基では S の軸不斉を有することが圧倒的に多い。著者は，［Cu(OH)(TMEDA)]2Cl2 を用いた酸化的カップリングを検討することで，4,6-O-(R)-HHDP 基が生じてから，安定な 4,6-O-(S)-HHDP 基に異性化することを証明した。また，溶媒に 2,2,2-トリフルオロエタノールを添加することで，異性化の進行に影響を及すことを見出した。氏 名学 位 の 専 攻分 野 の 名 称学 位 記 番 号学位授与の要件学位授与年月日学位論文題目論文審査委員 （主査）（副査）松　本　慎太郎分子の三次元構造に着目したエラジタンニンの有機化学的研究博 士（理学）甲理第210号（文部科学省への報告番号甲第772号）学位規則第４条第１項該当2022年３月16日畠　山　琢　次羽　村　季　之若　森　晋之介（東京農業大学生命科学部助教）教 授教 授准教授 村　上　　　慧－ 2 －　第 4 章では，phyllanemblinin B の初の全合成に成功した。Phyllanemblinin B は，D-グルコースの 1 位に β-ガロイル基と，2,4 位酸素間に（R)-HHDP 基を有しており，2,4-O-HHDP 基が存在する唯一のエラジタンニンである。著者は，グルコピラノース環の開環・ガロイル基の酸化的カップリング・グルコピラノース環の再構成する合成戦略を駆使して，2,4-O-(R)-HHDP 基の構築し phyllanemblinin B を全合成した。また，グルコピラノース環の立体配座を 1H NMR と分子力場計算から解析し，3S1 配座であることを明らかにした。　第 5 章では，「糖の柔軟化」の概念を天然物合成に組み込むことで，phyllanemblinins A, B の全合成を達成した。Phyllanemblinin A は，phyllanemblinin B の類縁体であり，2,4-O-(R)-HHDP 基の代わりにテトラヒドロキシジベンゾフラノイル（THDBF）基を有している。著者は，3,6 位酸素間に架橋基を導入し，グルコースの立体配座を柔軟化することによって，2,4 位に HHDP 基および THDBF 基を構築することに成功した。また，架橋基の種類ごとに取り得る配座の範囲を可視化し，「糖の柔軟化」の定量化を図った。論 文 審 査 結 果 の 要 旨　抗酸化作用を有するエラジタンニンには健康効果が期待されているものの，複雑かつ多様な構造に関する化学特性は明らかになっていないことから，利用のための化学的知見がほとんど無い状況である。このような背景のもと，本論文では，エラジタンニンに特有な官能基に焦点を当て，酸化的カップリングや oxa-Michael 付加・脱離を巧みに組み合わせることで，天然物の化学合成を可能にした。また，化学合成法の開発のみならず，有機合成化学的手法および分光学と計算化学を組み合わせた解析によって，HHDP 基の軸不斉やグルコピラノース環の立体配座といったエラジタンニンの三次元構造を明らかにした。エラジタンニンの「立体構造」「構成基の性質」「有機化学合成法の開発」の 3 点に着目した本研究の新規性と独創性をまとめると，以下のとおりである。1） 糖の立体配座と構成基の構造の相関関係を解明した。「糖の柔軟化」の概念を組み込んだ天然物合成によって，D-グルコースの立体配座が，結合している官能基の生成に影響を及すことが明らかとなった。その結果，エラジタンニンに特有な官能基がその立体構造に起因していることを証明した。2） HHDP 基の軸不斉の選択性や反応性を明らかにした。開発した［Cu（OH)(TMEDA)]2Cl2 による酸化的カップリングによって，HHDP 基の軸不斉の発現には異性化が関与していることを突き止めた。得られた結果によって，今まで未知であったエラジタンニンの生合成における，反応機構が推定された。3）複雑な構造を有するエラジタンニンの化学合成法を開発した。構築が困難とされてきたマカラノイル基や 2,4-O-HHDP 基を，oxa-Michael 付加・脱離やグルコピラノース環の開環・再構築する合成戦略によって構築を可能にした。その結果，macaranin B や phyllanemblinins A, B の世界初の全合成を達成するとともに，多種多様なエラジタンニンの合成に有用な有機合成手法を提示した。　 本 論 文 の 内 容 は， 査 読 付 き 国 際 誌 に 2 編 の 英 語 論 文（Synlett お よ び Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry）として公表されている。さらに国際会議で本論文の内容をポスターで 1 件，国内の会議では口頭で 3 件，ポスターで 4 件，筆頭著者として発表している。審査委員は，本論文の内容を中心に面接と公開の論文発表会を行い，著者が研究内容と研究手法の充分な理解とともに関連する分野についても学識を有し，また将来の研究遂行に対しても優れた能力を持つことを確認することができた。以上のことより，審査委員会は本論文の著者が博士（理学）甲号の学位を授与されるに足る充分な資格を有するものと判断した。

分子の三次元構造に着目したエラジタンニンの有機化学的研究

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分子の三次元構造に着目したエラジタンニンの有機化学的研究

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