Seppälä, L.

Dutch

Falls are a major public health concern in our ageing societies. One of the modifiable risk factors for falls is certain medication use (Fall-risk-increasing Drugs, FRIDs). However, there is no consensus on which medications should be considered as FRIDs. Therefore, the first aim of this thesis was to investigate the associations between medication use and falls. To this aim, we performed several systematic reviews (Chapters 2, 3 and 4). In addition, we created an international consensus list of FRIDs using a Delphi process (Chapter 10). It contains mainly psychotropic medications, but also several other pharmacological classes. Furthermore, to enable efficient implementation of falls preventive strategies, it is necessary to identify high-risk individuals at first. Thus, the second aim of this thesis was to gain further insights regarding who is at risk for falls and medication-related falls. To this aim, we developed prediction models for fall occurrence and recurrent falling (Chapter 6). In addition, we linked a small proportion of the fall risk to genetics in a genome-wide association study (Chapter 7) and studied whether candidate polymorphisms are associated with fall risk in antidepressant users (Chapter 8).In the last part of this thesis we focused on deprescribing of FRIDs. First, we investigated the effectiveness of medication review and deprescribing interventions in falls prevention by applying meta-analyses using data from published literature (Chapter 9). Finally, as medication management in older fallers is highly complex, we created a structured FRIDs deprescribing tool to aid physicians in their daily decision-making process (Chapter 10)

International Migration, Integration and Social Cohesion online publications

UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (https://dare.uva.nl)UvA-DARE (Digital Academic Repository)Fall-risk-increasing drugs and falls preventionTowards a personalized approach for medication managementSeppälä, L.Publication date2022Link to publicationCitation for published version (APA):Seppälä, L. (2022). Fall-risk-increasing drugs and falls prevention: Towards a personalizedapproach for medication management. [Thesis, fully internal, Universiteit van Amsterdam].General rightsIt is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s)and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an opencontent license (like Creative Commons).Disclaimer/Complaints regulationsIf you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, pleaselet the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the materialinaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letterto: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. Youwill be contacted as soon as possible.Download date:10 Mar 2023SummarySamenvattingCHAPTER 12291Summary12Fall-risk-increasing drugs and falls prevention: towards a presonalized approach for medication managementSummaryChapter 1 provides an overview of the aims of this thesis. In our ageing societies, falls incidents are a common and growing threat for both immediate and long-term health and functional independence of older adults. One of the modifiable risk factors for falls is certain medication use (Fall-risk-increasing Drugs, FRIDs). However, there is no consensus on which medications should be considered as FRIDs. Therefore, the first aim of this thesis was to investigate the associations between medication use and falls. We wanted to get a comprehensive overview of which medications increase fall risk and reach consensus on FRIDs. To enable efficient implementation of falls preventive strategies, it is necessary to identify high-risk individuals at first. Thus, the second aim of this thesis was to gain further insights regarding who is at risk for falls and medication-related falls. Furthermore, as medication management in older fallers is highly complex, we created a structured framework for FRIDs deprescribing to aid physicians in their daily decision-making process.Chapters 2, 3 and 4 provide an overview on FRIDs. Chapter 2 focusses on cardiovascular medications, Chapter 3 on psychotropics and Chapter 4 on other medications. Systematic reviews and meta-analyses were performed to update the current knowledge on the associations between medication classes and fall risk. In the meta-analyses, psychotropics (antidepressants, antipsychotics, benzodiazepines) were associated with fall risk. Furthermore, the use of loop diuretics, antiepileptics, opioids, and polypharmacy were found to be associated with an increased fall risk in the meta-analyses in which we used data from adjusted studies. However, it was noticed that many of the observational studies included in the reviews suffered from several quality issues including inadequate adjustment for confounding factors and measurements of medication use and fall outcomes. Chapter 5 presents the results of the associations between commonly prescribed medication classes and fall risk. We used data from several European cohorts harmonized into the ADFICE_IT cohort and applied propensity score matching. ACE inhibitor and statin use was associated in a lower fall risk in follow-up. Using cross-sectional design, statin use was associated with lower risk in line with our primary analysis. Furthermore, beta-blocker users had a lower fall risk and proton pump inhibitor use was associated with higher risk. The protective associations of statin and ACE inhibitor use may be driven by the positive effects of these medications with regard to disease control and symptom management in this relatively healthy older population.In Chapter 6, prediction models for fall occurrence and recurrent falling are presented. We used harmonized data from two Dutch cohorts (B-PROOF and 292Chapter 12LASA) and a German cohort (ActiFE Ulm). A wide range of candidate predictors was considered, including medication use. In both models, the following predictors were present: body mass index, history of falls, educational status, functional limitations and use of drugs for urinary frequency and incontinence. The average C-statistics value across the cohorts was 0.70 for the model of recurrent falling and 0.65 for the model of fall occurrence when internal-external cross-validation was applied. External validation of the models is warranted.Chapter 7 presents the results of a genome-wide association study that was performed to identify genetic risk factors for falls. We used data from UK Biobank study (89,076 fallers and 362,103 non-fallers) and from two smaller cohorts (B-PROOF and Rotterdam study). Three loci were associated with fall risk in a genome-wide significant level (P-value ≤ 5 × 10−8). A polygenic risk scores were constructed based on data from UK Biobank and associated with fall risk in the two smaller cohorts explaining a small proportion of the variance. Moreover, fall risk was genetically correlated i.e., shared genetic architecture, with fracture risk and grip strength, as well as, neuropsychiatric traits and medication use among others. Overall, despite that fall risk is a highly complex trait, we were able to link a small proportion of the susceptibility to genetics. Chapter 8 describes a candidate gene study. We studied whether candidate polymorphisms are associated with fall risk in antidepressant users in both a harmonized Dutch cohort of older persons and in UK Biobank study. Single nucleotide polymorphisms in CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, and ABCB1 were associated with fall risk in antidepressant users. However, the findings were not always consistent across the two studies and as we used cross-sectional design, a study with a prospective design validating our findings is warranted. Chapter 9 presents a systematic review and meta-analysis assessing the effectiveness of medication review and deprescribing interventions as a single intervention in falls prevention. In total, we included 44 studies with heterogeneous interventions and results in our narrative synthesis. Sufficiently comparable studies performed in a same setting were meta-analysed. No significant effects on fall outcomes of a medication review as a single intervention were shown. Thus, medication review and deprescribing interventions should not be implemented as a stand-alone strategy in falls prevention but included in multifactorial strategies due to the multifactorial nature of falls. However, there was a trend for a lower number of fallers in the meta-analysis assessing medication reviews in long-term care. Future studies, should target frail populations. Chapter 10 presents the STOPPFall (Screening Tool of Older Persons Prescriptions in older adults with high fall risk) and an accompanying deprescribing tool. STOPPFall was developed together with the European Geriatric Medicine Society Task and Finish Group on FRIDs and the Special Interest Group on Pharmacology using a Delphi process. The deprescribing tool is aimed to support physicians in the management of FRIDs and to facilitate the deprescribing process. First, we created an initial FRIDs list based on evidence from Chapters 2, 3 and 4 and national fall prevention guidelines in Europe. Second, 24 experts indicated their level of agreement on a Likert scale with the medication classes in the initial list in three Delphi rounds. Finally, in an additional questionnaire, we asked panellists 293Summary12to indicate in which cases deprescribing of FRIDs should be considered and how it should be conducted. The final STOPPFall contains 14 medication classes including mostly psychotropics but also cardiovascular and other medication classes. We developed a practical deprescribing tool for STOPPFall medication classes which is freely available as an online tool. In the future, the effectiveness of STOPPFall and accompanying deprescribing tool should be evaluated. In Chapter 11, main finding of this thesis are reflected in the context of other literature. Furthermore, it is being discussed what kind of implications our findings have for clinical practice, future research, and education. In terms of clinical practice, the risk of falling caused by FRIDs may be reduced both by primary and secondary prevention approaches. Primary prevention approaches include (1) avoiding FRIDs prescribing in older individuals in case there is a safer and suitable (non)-pharmacological treatment option available and (2) regular general medication reviews. Secondary prevention approach contains medication reviews integrated within a multifactorial falls prevention strategy. In terms of future research, the effectiveness of the developed STOPPFall should be assessed in intervention studies. Furthermore, the future research should focus on heterogeneous treatment risks and personalized medication optimization to be able to understand which patients will fall due to certain medication use. In terms of education, FRIDs and medication management strategies in falls prevention should have an important role in the curriculum of geriatric medicine of medical students.295Samenvatting12Valrisico verhogende medicatie en valpreventie: naar een gepersonaliseerde aanpak voor medicatieSamenvattingHoofdstuk 1 bevat een overzicht van de doelstellingen van dit proefschrift. In onze vergrijzende samenleving zijn valincidenten een veelvoorkomend en groeiend risico voor zowel de onmiddellijke als de langdurige gezondheid en functionele onafhankelijkheid van ouderen. Een van de beïnvloedbare risicofactoren voor vallen is het medicijngebruik (valrisico verhogende medicatie). Er is echter geen consensus over welke medicijnen als valrisico verhogend moeten worden beschouwd. Daarom was het eerste doel van dit proefschrift om de associaties tussen medicatiegebruik en vallen te onderzoeken. Wij wilden een  uitgebreid overzicht krijgen van welke medicijnen het valrisico verhogen en om consensus te bereiken over valrisico verhogende medicatie. Om een  efficiënte implementatie van preventieve strategieën voor vallen mogelijk te maken, is het in eerste instantie nodig om personen met een hoog risico te identificeren. Het tweede doel van dit proefschrift was zodoende om meer inzicht te krijgen in wie risico loopt op vallen en op medicatie gerelateerd vallen. Aangezien medicatiebeheer bij oudere vallers zeer complex is, hebben we bovendien een raamwerk gecreëerd voor het afbouwen van valrisico verhogende medicatie om artsen te helpen bij hun dagelijkse besluitvorming.Hoofdstukken 2, 3 en 4 bevatten een overzicht van de valrisico verhogende medicatie. Hoofdstuk 2 is gericht op cardiovasculaire medicatie, Hoofdstuk 3 op psychotrope medicatie en Hoofdstuk 4 op overige medicatie. Systematische reviews en meta-analyses werden uitgevoerd om de huidige kennis over de associaties tussen medicatieklassen en valrisico te actualiseren. In de meta-analyses werd geconstateerd dat psychotrope middelen (antidepressiva, antipsychotica, benzodiazepinen) geassocieerd zijn met valrisico. Verder blijkt het gebruik van lisdiuretica, anti-epileptica, opioïden en polyfarmacie geassocieerd te zijn met een verhoogd valrisico in de meta-analyses waarin we gegevens uit gecorrigeerde studies gebruikten. Aandachtspunt is hierbij dat veel van de observationele onderzoeken die in de reviews zijn opgenomen te maken hebben met verschillende kwaliteitsproblemen, waaronder adequate aanpassing voor verstorende factoren en metingen van medicatiegebruik en valuitkomsten.Hoofdstuk 5 presenteert de resultaten van de associaties tussen veel voorgeschreven medicatieklassen en valrisico. We gebruikten gegevens van verschillende Europese cohorten die zijn geharmoniseerd in het ADFICE_IT-cohort en pasten ‘propensity score matching’ toe. Het gebruik van ACE-remmers en statines was geassocieerd met een lager valrisico in de follow-up. Bij toepassing van een cross-sectioneel design was statinegebruik geassocieerd met een lager risico in overeenstemming met onze primaire analyse. Bovendien hadden gebruikers 296Chapter 12van bètablokkers een lager valrisico en was het gebruik van protonpompremmers geassocieerd met een hoger risico. De beschermende gevolgen van het gebruik van statines en ACE-remmers worden mogelijk veroorzaakt door de positieve effecten van deze medicijnen met betrekking tot ziektecontrole en symptoombeheersing bij deze relatief gezonde oudere populatie.In Hoofdstuk 6 staan de voorspellingsmodellen voor het optreden van vallen en herhaaldelijk vallen. Wij gebruikten geharmoniseerde gegevens uit twee Nederlandse cohorten (B-PROOF en LASA) en uit Duits cohort (ActiFE Ulm). Een breed scala aan kandidaat-voorspellers werd overwogen, waaronder medicatiegebruik. In beide modellen waren de volgende voorspellers aanwezig: body mass index, valgeschiedenis, opleidingsstatus, functionele beperkingen en gebruik van geneesmiddelen voor urinefrequentie en incontinentie. De gemiddelde C-statistiekenwaarde over de cohorten was 0.70 voor het model van herhaaldelijk vallen en 0.65 voor het model van vallen wanneer interne-externe kruisvalidatie werd toegepast. Externe validatie van de modellen moet nog plaatsvinden.Hoofdstuk 7 presenteert de resultaten van genoom-brede associatiestudie die was uitgevoerd om genetische risicofactoren voor vallen te identificeren. Wij gebruikten gegevens uit de UK Biobank-studie (89,076 vallers en 362,103 niet-vallers) en uit twee kleinere cohorten (B-PROOF en Rotterdam studie). Drie loci waren geassocieerd met valrisico op een genoom-breed significant niveau (P-waarde ≤ 5 × 10−8). Er werden polygene risicoscores geconstrueerd op basis van gegevens uit de UK Biobank en ze waren geassocieerd met valrisico in de twee kleinere cohorten, wat een klein deel van de variantie verklaart. Bovendien was valrisico genetisch gecorreleerd, d.w.z. gedeelde genetische architectuur, met onder andere fractuurrisico en grijpkracht, evenals neuropsychiatrische kenmerken en medicijngebruik. Ondanks dat valrisico een zeer complex fenomeen is, wordt dus een  klein deel van het risico genetisch verklaard. Hoofdstuk 8 beschrijft een kandidaat gen studie. We onderzochten of kandidaat polymorfismen geassocieerd zijn met valrisico bij gebruikers van antidepressiva, zowel in een geharmoniseerd Nederlands cohort van ouderen als in een UK Biobank studie. Single-nucleotide polymorfismen in CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 en ABCB1 waren geassocieerd met valrisico bij gebruikers van antidepressiva. De bevindingen waren echter niet altijd consistent in de twee onderzoeken en aangezien we een cross-sectioneel design gebruikten, is een onderzoek met een prospectief design dat onze bevindingen valideert nodig.Hoofdstuk 9 presenteert een systematische review en meta-analyse die de effectiviteit van medicatiereview en het afbouwen van medicatie als een enkele interventie in valpreventie beoordeelt. In totaal hebben we 44 onderzoeken met heterogene interventies en resultaten opgenomen in onze kwalitatieve synthese. Voldoende vergelijkbare studies uitgevoerd in dezelfde setting werden gebundeld in meta-analyses. Er werden geen significante effecten op valuitkomsten van een medicatiereview als enkele interventie aangetoond. Daarom moeten medicatiebeoordeling en afbouwen van medicatie niet worden geïmplementeerd als een enkelvoudige strategie bij valpreventie, maar moeten ze worden opgenomen in multifactoriële strategieën vanwege de multifactoriële aard van vallen. Er was wel een trend naar een lager aantal vallers in de meta-analyse van 297Samenvatting12medicatiereviews in de langdurige zorg. Toekomstige studies moeten zich richten op kwetsbare populaties.Hoofdstuk 10 presenteert de STOPPFall (Screening Tool of Older Persons Prescriptions Older Persons Prescriptions in older adults with high fall risk) en een bijbehorende beslissingsondersteuning voor het gestructureerd minderen en stoppen. STOPPFall hebben we samen met de European Geriatric Medicine Society Task and Finish Group on FRIDs en de Special Interest Group on Pharmacology ontwikkeld via een Delphi-proces. De beslissingsondersteuning is bedoeld om artsen te helpen  bij de besluitvorming om valrisico verhogende medicatie wel of niet af te bouwen en om het afbouwproces te vergemakkelijken. Eerst hebben we een eerste valrisico verhogende medicatie lijst gemaakt op basis van bewijs uit de hoofdstukken 2, 3 en 4 en nationale richtlijnen voor valpreventie in Europa. Ten tweede gaven 24 experts hun mate van overeenstemming op een Likert-schaal aan met de medicatieklassen in de eerste lijst in drie Delphi-rondes. Ten slotte hebben we panelleden in een aanvullende vragenlijst gevraagd om aan te geven in welke gevallen het afbouwen van valrisico verhogende medicatie moet worden overwogen en hoe dit moet worden uitgevoerd. De uiteindelijke STOPPFall bevat 14 medicatieklassen, waaronder voornamelijk psychotrope maar ook cardiovasculaire en overige medicatieklassen. We ontwikkelden een praktische beslissingsondersteuning voor STOPPFall medicatieklassen die vrij online beschikbaar is. In de toekomst moet de effectiviteit van STOPPFall en de bijbehorende deprescribing tool worden geëvalueerd.In Hoofdstuk 11 worden de belangrijkste bevindingen van dit proefschrift weerspiegeld in de context van de bestaande literatuur. Verder wordt besproken wat voor implicaties onze bevindingen hebben voor de klinische praktijk, toekomstig onderzoek en het onderwijs. Qua klinische praktijk kan het risico op vallen veroorzaakt door valrisico verhogende medicatie worden verminderd door zowel primaire als secundaire preventie. Primaire preventiestrategieën omvatten (1) het vermijden van het voorschrijven van valrisico verhogende medicatie aan oudere personen indien er een veiligere en geschikte (niet) farmacologische behandelingsoptie beschikbaar is en (2) regelmatige algemene medicatiebeoordelingen. De secundaire preventieaanpak bevat medicatiebeoordelingen die geïntegreerd zijn in een multifactoriële valpreventiestrategie. Qua toekomstig onderzoek moet de effectiviteit van de ontwikkelde STOPPFall worden beoordeeld in interventiestudies. Verder dient het toekomstige onderzoek zich richten op heterogene behandelingsrisico’s en gepersonaliseerde medicatie-optimalisatie om te kunnen begrijpen welke patiënten zullen vallen door bepaald medicatiegebruik. Qua onderwijs zouden valrisico verhogende medicatie en medicatiebeheerstrategieën bij valpreventie een belangrijke rol moeten spelen in het curriculum van ouderengeneeskunde van medische studenten.

Fall-risk-increasing drugs and falls prevention:Towards a personalized approach for medication management

https://pure.uva.nl/ws/files/73482442/Chapter_12.pdf

Fall-risk-increasing drugs and falls prevention:Towards a personalized approach for medication management

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

International Migration, Integration and Social Cohesion online publications