Effet de la clairance rénale et de l'épuration rénale continue sur l'adéquation des posologies recommandées de méropénème chez les patients de soins intensifs souffrant d'infections sévères

Abstract

Les infections sévères représentent une cause majeure de morbi-mortaiité. En parallèle, les résistances aux antibiotiques sont un défi qui ne fait qu'augmenter. Pour ces deux raisons, une optimisation de notre utilisation des antibiotiques est primordiale. Le méropénème est une béta-lactame à large spectre, utilisé quotidiennement dans les infections sévères. Comme toute béta-lactame, l'index pharmacodynamique le mieux corrélé à l'efficacité de l'antibiotique est le temps (T) pendant lequel la concentration de la fraction libre (f) de la molécule est supérieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la bactérie. Les études in vivo suggèrent une cible idéale à 100% du temps au-dessus de la CMI, soit 100% fT>CMI. Les études in vitro, quant à elles, révèlent une destruction bactérienne maximale à 100% fT>4xCMI, ce qui préviendrait l'émergence de résistances. Cette étude a comme objectif d'évaluer l'adéquation des posologies recommandées de méropénème chez les patients en unité de soins intensifs, pour tout stade de fonction rénale. Ce travail inclut 101 patients de soins intensifs ayant reçu du méropénème et dont le taux sanguin a été mesuré. A l'aide de données démographiques et de laboratoire, une analyse pharmacocinétique a été réalisée à l'aide du programme NONMEM. Ce modèle a bénéficié d'une validation interne puis externe, affirmant sa solidité. Une simulation de Monte Carlo a alors été effectuée, permettant d'évaluer chaque posologie selon une cible prédéfinie. Cette simulation a intégré des doses administrées en bolus intermittents ainsi qu'en perfusion continue. Au niveau pharmacologique, notre étude met en évidence une haute variabilité intra- et inter¬individuelle de la pharmacocinétique du méropénème, appuyant la nécessité d'un dosage individualisé, notamment à l'aide de monitoring du taux sanguin (Therapeutic Drug Monitoring). Au niveau pharmacodynamique, cette étude révèle plusieurs éléments. Les dosages recommandés en administration intermittente sont appropriés lorsque la fonction rénale est abaissée, soit une clairance à la créatinine inférieure à 60 ml/min. Ce n'est toutefois pas le cas si la fonction rénale est normale voire augmentée. Une majoration des doses, de la fréquence d'administration ou un passage en perfusion continue semble nécessaire si l'on désire optimiser l'efficacité de l'antibiotique. Finalement, si une cible agressive de 100% fT>4xMIC devenait un standard, seule la perfusion continue permettrait d'y aboutir. En conclusion, cette étude met en lumière l'inadéquation des dosages standards chez les patients en soins intensifs ayant une fonction rénale conservée et pousse à une individualisation des posologies de méropénème chez ces patients. Ce travail a abouti à une publication évaluée par des pairs (peer-review) dans le Journal of Antimicobial Chemotherapy. Cette étude a été réalisée au CHUV, au sein du Service de Maladies Infectieuses, en étroite collaboration avec la Division de Pharmacologie Clinique. Elle a été financée par la Fondation pour le progrès en microbiologie médicale et maladies infectieuses (FAMMID, Lausanne)