Rôle et variations de l'expression de la superfamille des protéines IGFBP par les cellules bêta des îlots pancréatiques, notamment en cas d'atteinte pancréatique comme celle induite par le diabète

Abstract

L'insuline est une hormone sécrétée par les cellules bêta des îlots pancréatiques, qui joue un rôle majeur dans le métabolisme du glucose, notamment en régulant l'augmentation de la glycémie suite à la prise alimentaire. Sa sécrétion est principalement stimulée par l'augmentation du glucose dans le sang, qui joue un rôle direct sur les cellules bêta du pancréas. En parallèle, les gluco-incrétines, GLP-1 et GIP, sécrétées par l'intestin en réponse à la prise alimentaire, jouent également un rôle important dans la sécrétion de l'insuline. Elles agissent en potentialisant l'effet du glucose sur la sécrétion de l'insuline par les cellules bêta pancréatiques, tout en favorisant leur prolifération et leur protection contre l'apoptose. Il a d'ailleurs été estimé qu'environ 50% de la sécrétion d'insuline en réponse à un repas était lié à l'effet des incrétines (M. Virally et al., 2008). Il a alors été montré que le rôle de GLP-1 sur la prolifération et la protection contre l'apoptose des cellules bêta du pancréas était en grande partie assuré par une boucle autocrine médiée par IGF2. En effet, GLP-1 stimule l'expression de récepteurs à IGF à la surface des cellules bêta et l'activation de ces récepteurs est assurée par une sécrétion autocrine d'IGF-2, sécrété en concomitance avec l'insuline dans les granules de sécrétion (M. Cornu et al., 2009). Les IGF, plus précisément IGF-1 et IGF-2, sont des hormones principalement sécrétées par le foie qui influencent le métabolisme cellulaire via leur récepteur spécifique IGF1-R. Elles sont connues pour agir comme stimulateur de la croissance, de la prolifération et de la différenciation des cellules normales ainsi que des cellules malignes. La majeure partie des IGF circulantes dans le plasma se trouve lié à des protéines de liaison, au   2 nombre de 6, IGFBP (Insulin-like Growth Factor Binding Protein) 1 à 6, qui augmentent leur stabilité et ainsi leur demi-vie mais diminuent également leur biodisponibilité. C'est ainsi que ces protéines IGFBP assurent une régulation de l'activité des IGF en régulant leur disponibilité pour leurs récepteurs spécifiques. Pour finir, il a été montré que les protéines IGFBP pouvaient avoir une action intrinsèque, indépendante de l'IGF. Même si leur rôle est encore mal défini, certaines données ont montré l'existence d'une action intrinsèque, en particulier pour IGFBP3 et IGFBP5 (Vivian HWA et al., 1999). Le but de mon travail consiste alors à étudier si les cellules bêta pancréatiques expriment elles-mêmes des protéines IGFBP, et si c'est le cas, d'essayer d'identifier les mécanismes qui régulent leur expression en imaginant que leur sécrétion pourrait soit jouer un rôle sur la voie de signalisation des gluco-incrétines et la boucle autocrine qu'elles induisent en agissant sur la biodisponibilité d'IGF-2, soit agir de manière intrinsèque indépendamment de l'IGF-2. Pour cela, après avoir montré que les cellules bêta pancréatiques expriment des protéines IGFBP, nous étudierons l'effet des gluco-incrétines sur leur expression, puis les variations susceptibles d'être induites par les mécanismes responsables de la diminution de la masse cellulaire bêta observée dans les îlots pancréatiques des patients diabétiques