Chiapperino, L.

Panese, F.

Simeoni, U.

Serveur académique lausannois

REVUE MÉDICALE SUISSEWWW.REVMED.CH1er février 2017334L’épigénétique et le concept DOHaD.  Vers de nouvelles temporalités  de la médecine « personnalisée » ?LUCA CHIAPPERINO, FRANCESCO PANESE et UMBERTO SIMEONIRev Med Suisse 2017 ; 13 : 334-6a Les grandes entreprises pharmaceutiques telles que Pfizer s’engagent d’ailleurs dans la promotion et le dévelop pement des stratégies de « médecine de précision » de type épigénétique, et des compagnies comme Epizyme ont été créées afin de mobiliser le potentiel de l’épigénétique pour le développement de traitements ciblés. Voir : www.pfizer.com/partnering/areas_of_interest/ epigenetics (consulté le : 20/10/16) ; www.epizyme.com (consulté le : 20/10/16).Essor Et Espoirs dE l’épigénétiquELa notion d’épigénétique gagne en ampleur dans la compréhension des mor­bidités qui affligent les individus dans nos sociétés. Lien moléculaire entre l’environ­nement et le génome, elle alimente aussi des discours pleins de promesses qui annon­cent d’importants progrès dans l’interpré­tation des relations entre déterminants génétiques et non génétiques de maladies complexes.1 S’appuyant sur des avancées technologiques majeures en sciences de la vie, la recherche épigénétique a commencé à étudier les « épigénomes » humains, soit les éléments fonctionnels du génome qui caractérisent les différents types de tissus.2,3 L’objectif idéal de l’épigénétique est ainsi de parvenir à élucider la relation entre les génotypes et leurs contextes, à savoir la  myriade de facteurs environnementaux qui contribuent au développement de tout phénotype au cours d’étapes temporelles variables et parfois clés, de l’embryoge­nèse aux parcours de vie individuels. Les évidences épigénétiques ont de surcroît permis d’avancer l’hypothèse des consé­quences durables de ces stimuli environne-mentaux, non seulement sur la santé des individus, mais peut­être même sur celle de leur descendance. Ces indices, organisés par de nouvelles perspectives théoriques, ouvrent aujourd’hui de nouveaux horizons de recherche qui accordent à l’épigéné­tique un rôle de plus en plus prépondérant dans le projet dit de « médecine prédic­tive, préventive, personnalisée et partici­pative ».4 L’épigénétique est ainsi de plus en plus considérée comme un vecteur im­portant d’individualisation en matière de santé, traversant les échelles et les ontolo­gies, des environnements cellulaires aux modes de vie des individus : exposition à des toxiques, alimentation, niveaux de stress, etc.Espoirs En matiÈrE dE précision, prédiction Et prévEntionLa possibilité d’établir des profils épigé-nomiques est considérée comme particu­lièrement prometteuse pour le dévelop­pement de traitements de précision pour une large variété de pathologies :5 les cartes épigénomiques de types de tissus nor­maux et pathologiques pourraient aboutir à une meilleure compréhension des méca­nismes moléculaires du développement des maladies et, partant, permettre d’iden­tifier des nouvelles pistes thérapeutiques et de nouvelles cibles spécifiques.aDans ce contexte en plein essor, la phar-maco-épigénétique est à l’origine d’avan cées significatives qui conduisent aujourd’hui à des applications cliniques, actuellement disponibles dans l’Union européenne et aux Etats­Unis, surtout dans le traitement ciblé de divers types de cancer.6Les développements biotechnologiques dans le champ de l’épigénétique ouvrent aussi l’accès à un nombre croissant de bio­marqueurs potentiellement pertinents sur le plan prédictif, permettant d’établir de nouveaux diagnostics, pronostics et tests de dépistages à partir de tissus spécifiques d’individus singuliers. Aujourd’hui, plu­sieurs entreprises comme Epigenomics AG, Sequenom, ou encore Exact Sciences ont investi ce créneau et proposent un éven­tail de diagnostics moléculaires in vitro basés sur des marqueurs épigénétiques, notamment en oncologie.7 Mais l’épigé­nétique semble aussi en passe de reconfi­gurer la dimension préventive de la méde­cine dite personnalisée. Les techniques de cartographie épigénétique sont en effet considérées comme le fer de lance de nou­velles stratégies de monitoring appliquées aux parcours de vie des individus. En récol­tant un nombre de plus en plus important d’informations relatives aux influences environnementales auxquelles ils sont ex­posés, et en les corrélant aux transcrip­tions au niveau épigénétique,8 la recherche épidémiologique investit désormais le potentiel de ces biotechnologies dans  l’espoir de mieux prévenir l’apparition et la propagation d’une grande part de ma­ladies courantes. En vertu de la forte réac­tivité des processus épigénétiques aux in­fluences environnementales, l’observation temporelle des modulations contextuelles des configurations épigénétiques des in­dividus pourrait dès lors permettre le dé­veloppement de nouvelles stratégies de prévention personnalisée,9 notamment en anticipant les modulations pathogènes liées aux changements de modes de vie, de régime alimentaire, ou encore de gestion du stress.On comprend dès lors que l’évolution récente de l’épigénétique alimente nombre d’attentes quant au renforcement du para­digme de la médecine personnalisée, mais aussi des perspectives critiques quant aux enjeux éthiques,10,11 et socio­politiques12-14 de son développement. L’un de ces enjeux est la transformation potentielle de la cli­nique liée aux nouvelles temporalités pro­duites par l’épigénétique.tEmporalités épigénétiquEs Et concEpt doHadEn dotant la biomédecine de techni­ques moléculaires pour étudier le rôle de l’environnement et son interaction spéci­fique avec le façonnage génétique temporel de la santé et de la maladie de chaque indi­vidu, l’épigénétique est peut­être en passe MÉDECINE  PERSONNALISÉEwww.revmed.ch1er février 2017 335de reconfigurer la clinique médicale. Nous observons en effet aujourd’hui une con­jonction remarquable15,16 entre, d’une part, les évidences de l’héritabilité épigénétique17 (chez les modèles animaux18 comme chez les humains19) et, d’autre part, les hypo­thèses bien établies des origines dévelop­pementales de la santé et des maladies (Developmental Origins of Health and Di­sease – DOHaD).20-22 Dans son acception étroite, le concept DOHaD suggère que l’embryon, le fœtus puis le nourrisson sont sous l’influence constante de l’environne­ment au sein duquel ils se développent, de la période in utero aux premières années de la vie. Aujourd’hui, un nombre crois­sant d’évidences moléculaires indique de surcroît que des facteurs environnemen­taux (polluants, forme d’alimentation, si­tuations de stress, etc.) sont « transduced by the mother (…) and then act via deve­lopmental plasticity to affect the characte­ristics of the offspring ».23 Ces nouvelles données conduisent ainsi à une inter­prétation plus large du concept DOHaD : l’existence d’un héritage épigénétique de traits phénotypiques au travers des lignées germinales tant paternelles que maternelles. Cet héritage semble enclenché par un sti­mulus environnemental transmis par la mère (génération F0), et qui affecte l’épi­génome du fœtus (génération F1) ainsi que les cellules de sa lignée germinale,  impliquant ainsi des conséquences à long terme pour la progéniture du fœtus (géné­ration F2). Des hypothèses encore con­troversées18,24 suggèrent même que ces traits épigénétiques pourraient être trans­mis à une génération qui ne serait pas  touchée matériellement par le stimulus environnemental en question (la généra­tion F3 dans l’exemple ci­dessus).25La programmation épigénétique de l’embryon, puis du fœtus, peut ainsi être considérée comme une étape détermi­nante pour le développement de la santé individuelle de chacun. Du fait de la dyna­mique d’addition et de soustraction de marques épigénétiques sur le génome, la combinaison des DOHaD et de l’hérita­bilité épigénétique reconfigure les proces­sus développementaux comme des fenêtres temporelles de changements adaptatifs qui affectent à la fois la santé des nouveau­nés et celle des générations suivantes.26 Plutôt que de se concentrer uniquement sur les traits phénotypiques acquis dans la fenêtre critique du développement que constituent les premiers 1000 jours de la vie, l’appro che combinée des DOHaD et de l’épigénétique permettra sans doute de mieux saisir la manière dont des prédispositions épigé­nétiques innées, issues de la lignée tant  paternelle que maternelle, peuvent jouer un rôle décisif dans la programmation de la santé individuelle. En d’autres termes, en démontrant que la temporalité du dé­veloppement est essentielle non seule­ment pour notre santé à l’âge adulte, mais également pour la transmission de l’héri­tage épigénétique aux générations futures, les résultats récents de l’épigénétique cor­roborent, étendent et solidifient ce qu’il faudrait désormais désigner comme le pa-radigme DOHaD.EnjEux cliniquEs dEs nouvEllEs tEmporalités épigénétiquEsSi l’on considère à l’instar de Claude Bernard que l’efficience de la médecine va de pair avec les « modificateurs de la vie » qu’elle possède,27 force est de prévoir que l’extension des temporalités des facteurs déterminants de la santé reconfigurera la clinique. En apportant un éclairage nou­veau sur le puzzle étiologique de bon nombre de pathologies communes1 et, cor rélativement, sur la plasticité des ré­ponses de notre génome à son environne­ment précoce intra­ et extracorporel, l’épigénétique et les DOHaD refaçonnent la santé individuelle comme une interac­tion dynamique entre gènes et expérien ces, entre biologie et biographie, et ce, comme nous l’avons vu, sur une échelle de temps de plusieurs générations. Il est dès lors plausible d’imaginer une extension de l’es-pace-temps pertinent de la prise en charge de l’état de santé des individus, notamment par l’extension de l’anamnèse en deçà et au­delà de leur vie biologique et socio­ environnementale. Idéalement, on devra par exemple considérer la situation de santé d’un individu en tentant d’articuler la grossesse dont il est issu en termes de santé maternelle et anténatale, son déve­loppement métabolique et cognitif du stade néonatal à l’âge adulte, en tentant d’inté­grer l’état de santé, les comportements et les choix des générations qui l’ont précé­dé, tout en envisageant la santé de celles qui le suivront. Si cet horizon ouvert par l’épigénétique et les DOHaD est à ce jour assez lointain, on peut toutefois envisager avec plus de réalisme que le mode de vie et la santé des parents et grands­parents pourraient bientôt faire partie intégrante de toute anamnèse routinière, même en l’absence d’antécédents familiaux de ris­ques génétiques, du fait précisément de la possibilité avérée de séquelles développe­mentales liées à la transmission d’effets épigénétiques par les gamètes.28Ces liens entre la santé des généra­tions passées, présentes et futures né­cessiteront aussi de revisiter le projet de « médecine personnalisée » à l’aune de l’épi­génétique et des DOHaD. Pour ses promo­teurs, la nouveauté de ce projet29,30 repose notamment sur trois possibilités, avérées sur les plans théoriques et technologiques : investir les données moléculaires relatives à la constitution biologique d’une personne et à ses prédispositions à certaines mala­dies (génome) ; cartographier son exposi­tion à des perturbateurs (exposome) ; et intégrer des données relatives à son mode de vie de manière à corréler ces données avec une stratégie spécifique de profilage et de monitorage destinée à un individu donné. Cependant, les évidences de l’héri­tabilité épigénétique et de la programma­tion développementale de la santé pour­raient remettre partiellement en question cette conception « individualiste » de la médecine personnalisée de précision. L’épi­génétique et les DOHaD suggèrent plutôt une nouvelle acception de la notion de per-sonne, considérée comme l’actualisation singulière des décisions, des biographies, des environnements et des degrés de bien­être de différentes générations, et aux prises avec la nécessité de protéger son propre corps (son épigénome) des modifications qui pourraient avoir des conséquences  néfastes sur la santé de sa progéniture.la pErcolation dE l’épi géné­tiquE Et du paradigmE doHad dans l’EspacE socialRelevons enfin que les conceptions  renouvelées des déterminants environne­mentaux et transgénérationnels de la santé et de la maladie portée par l’épigénétique et les DOHaD commencent à circuler au sein de l’espace social, engendrant des  reconfigurations sociétales qui commencent à être étudiées.31,32 Outre leurs effets sur l’exercice de la médecine, ces conceptions orienteront vraisemblablement aussi la ma­nière dont les individus eux­mêmes con­cevront leur santé et leurs maladies, non seulement sous l’aspect de leur patrimoine biologique mais aussi sous celui de leur agentivité en santé, soit leur capacité à agir de manière à tenter de moduler les effets de cette héritabilité, pour eux­mêmes et leur descendance. En ce sens, anticiper les effets de l’épigénétique et des DOHaD sur la clinique ordinaire représente aujour­d’hui un enjeu crucial non seulement pour REVUE MÉDICALE SUISSEWWW.REVMED.CH1er février 2017336le futur de la pratique médicale et des  politiques de santé, mais également pour une meilleure compréhension des projets visant l’essor de ladite « médecine person­nalisée ».bConflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.1 mill j, Heijmans Bt. From promises to practical strategies in epigenetic epide­miology. nat rev genet 2013;14:585­94.2 rivera cm, ren B. mapping human epigenomes. cell 2013;155:39­55.3 roadmap Epigenomics consortium, et al. integrative analysis of 111 reference human epigenomes. nature 2015;518:317­30.4 rasool m, et al. the role of epigenetics in personalized medicine : challenges and opportunities. 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Hastings center report 2016;46: 26­35.12 chiapperino l, testa g. the epigeno­mic self in personalized medicine : between responsibility and empower­ment. in meloni m, Williams s, martin p (eds) Biosocial matters. rethinking the sociology­biology relations in the twenty­first century, sociological review mono­graph series 64 / 1. chichester, West  sussex: Wiley­Blackwell, 2016;203­20.13 lock, m. comprehending the body in the era of the epigenome. curr anthropol 2015;56:151­77.14 landecker H, panofsky a. From social structure to gene regulation, and back :  a critical introduction to environmental epigenetics for sociology. annu rev sociol 2013;39:333­57.15 saffery r. Epigenetic change as the major mediator of fetal programming in humans : are we there yet ? ann nutr  metab 2014;64:203­7.16 giacobino a. Epigénétique et trans­mission ­ revmed. available at : www. revmed.ch/rms/2014/rms­n­431/ Epigenetique­et­transmission.  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Biochim Biophys acta 2014;1839:1440­53.26 purnell Ba. a legacy that transcends genes. science 2014;345:742­3.27 Bernard cl. principes de médecine expérimentale. paris : puF, 1947.28 daxinger l, Whitelaw E. understanding transgenerational epigenetic inheritance via the gametes in mammals. nat rev genet 2012;13:153­62. 29 prainsack B. is personalized medicine different ? (reinscription : the sequel) a response to troy duster. Br j sociol 2015;66:28­35.30 prainsack B. personhood and solida­rity : what kind of personalized medicine do we want ? pers med 2014;11:651­7.31 meloni m, Williams s, martin p. Bioso­cial matters : rethinking the sociology­ biology relations in the twenty­first  century. london : Wiley­Blackwell, 2016.32 meloni m. Epigenetics for the social sciences : justice, embodiment, and  inheritance in the postgenomic age. new genet soc 2015;34:125­51.DRS LUCA CHIAPPERINO ET FRANCESCO PANESE Institut des sciences sociales, Université de Lausanne, et Institut universitaire d’histoire de la médecine et de la santé publique, CHUV, 1011 Lausanne luca.chiapperino@unil.ch  |  francesco.panese@unil.ch DR UMBERTO SIMEONIService de pédiatrie et Laboratoire DOHaD, Département médico-chirurgical de pédiatrie, CHUV, 1011 Lausanne  umberto.simeoni@chuv.chb Cet enjeu est au cœur du projet SNF mené par le auteurs : PaRED-Parental Responsibilities, Epigenetics and DOHaD (N° 100018_162873 / 1). Nous remercions N. Stücklin pour son précieux apport.

L’épigénétique et le concept DOHaD. Vers de nouvelles temporalitésde la médecine « personnalisée » ?

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