Alatri, A.

Morstabilini, G.

Paoletti, O.

Testa, S.

Serveur académique lausannois

103RIMeL / IJLaM 2006; 2Coagulazione: test di screening e percorsidiagnosticiS. Testa, A. Alatri, G. Morstabilini, O. PaolettiCentro Emostasi e Trombosi, A.O. Istituti Ospitalieri di CremonaCorrispondenza a: Dott.ssa Sophie Testa, Centro Emostasi e Trombosi, A.O. Istituti Ospitalieri di Cremona, Viale Concordia n. 2.Tel. 0372-405456, fax 0372-405457, e-mail: sotesta@tin.itRiassuntoLo studio dell’emostasi è indicato in alcune con-dizioni quali: emorragia in atto; sospetto diagno-stico di diatesi emorragica; valutazione preopera-toria di soggetti che debbano essere sottopostiad intervento chirurgico o manovre invasive; mo-nitoraggio della terapia anticoagulante; valutazio-ne preanalitica negli screening trombofilici. Leindagini vanno condotte in maniera mirata, sullabase del sospetto diagnostico, per evitare l’enor-me dispendiosità e spesso l’inutilità di screeningcondotti in modo generalizzato. Di seguito ver-ranno descritti i vari percorsi diagnostici.SummaryCoagulation: screening tests and diagnostic pro-tocolsLaboratory tests of blood coagulation and haemosta-tic evaluation are performed in several clinical condi-tions including suspected haemorragic diathesis; pre-operative evaluation; monitoring of anticoagulant the-rapy; pre-analytical evaluation of screening for throm-bophilia. The tests should be performed according towell established protocols, based on clinical suspicion,to avoid expensive costs. In this review we describethe diagnostic protocols.IntroduzioneL’emostasi rappresenta un processo complesso chesi attiva in risposta ad una trauma, un intervento chi-rurgico o, più in generale, quando viene alterata l’inte-grità strutturale e funzionale della parete vascolare1.Classicamente vengono distinte tre fasi:1. fase vasale2. fase piastrinica3. fase della coagulazione.A queste tre fasi classiche ne segue una quarta, la fasefibrinolitica (Fig. 1).La formazione e la stabilizzazione del trombo è larisultante di una fase anabolica (fibrinosintesi) e cata-bolica (fibrinolisi) per cui il trombo stesso si trova inequilibrio dinamico fra frammenti fibrinici che vengo-no rimossi e nuova fibrina che viene depositata su diesso.Schematicamente possiamo definire la fase piastrini-ca come emostasi primaria e la fase della coagulazionecome emostasi secondaria.Uno studio dell’emostasi è indicato in alcune condi-zioni quali: emorragia in atto; sospetto diagnostico didiatesi emorragica2; valutazione pre-operatoria di sog-getti che debbano essere sottoposti ad intervento chi-rurgico3,4; monitoraggio della terapia anticoagulante5;valutazione preanalitica negli screening trombofilici. Leindagini vanno condotte in maniera mirata, sulla basedell’indicazione, per evitare l’enorme dispendiosità espesso l’inutilità di screening condotti in modo genera-lizzato.Indicazioni- Pazienti emorragici. Si tratta di situazioni di emer-genza che riguardano solitamente pazienti ospeda-lizzati e che possono essere secondarie a numerosecondizioni cliniche (es. coagulazione intravascolare dis-seminata (CID), sindrome da trasfusione massiva,epatopatie, iperdosaggio di farmaci anticoagulanti).- Pazienti con sospetto difetto emorragico congenito- Valutazione preoperatoria dei pazienti che devonoessere sottoposti ad intervento chirurgico o  mano-vra invasiva. I test devono essere in grado di indivi-duare difetti emostatici in pazienti con una pregressastoria emorragica ed identificare eventuali difetti del-l’emostasi in soggetti asintomatici che debbano sot-toporsi ad intervento chirurgico.- Valutazione della fase preanalitica negli screeningtrombofilici. I test di screening risultano utili per esclu-RIMeL / IJLaM 2006; 2104dere artefatti dovuti alla presenza di eparina nel pre-lievo od alla inaccurata proporzione tra anticoagu-lante e sangue.Le manifestazioni cliniche dei difetti emostatici sonoindubbiamente eterogenei sia per localizzazione che perentità del sanguinamento. Il più importante test di scre-ening è la raccolta della storia clinica personale e fami-liare che deve avvenire nel modo più accurato possibi-le ed è utile per differenziare la fase vasopiastrinica ocoagulativa. Generalmente i difetti della fase vasopia-strinica si accompagnano a petecchie, epistassi e gengi-vorragie. I difetti della fase coagulativa invece deter-minano prevalentemente ematomi, emartri, emorragiepost-traumatiche ritardate.In caso di anamnesi personale e/o familiare forte-mente suggestiva per un difetto emorragico, anche incaso di negatività dei test di screening, è indicato pro-seguire gli accertamenti.La clinica rappresenta in ogni caso il punto di par-tenza per la valutazione dei pazienti con difetti dell’emo-stasi ed è indispensabile per orientare nella scelta deitest da eseguire e quindi del relativo percorso diagno-stico.Di seguito vengono riportati i test cosiddetti di scre-ening ed i test di conferma, indicati per valutare l’effi-cacia e la funzionalità del processo emostatico.Test di primo livello- Tempo di Emorragia- Conteggio Piastrinico- Tempo di Protrombina- Tempo di Tromboplastina Parziale AttivatoNelle emergenze emorragiche è consigliabile esegui-re anche:- Tempo di Trombina- Tempo di Reptilase- Fibrinogeno- FDP, D-DimeroTest di Conferma o approfondimentodiagnostico- Aggregazione piastrinica- Dosaggio dei fattori dela via intrinseca ed estrinse-ca- Fattore XIII- Fattore Von WillebrandTempo di emorragiaValuta il tempo necessario all’arresto del sanguina-mento cutaneo provocato da uno o più incisioni effet-tuate sulla cute dell’avambraccio. La tecnica più utiliz-zata è quella di Ivy che può essere standardizzata dal-l’operatore con dispositivi commerciali. Il tempodi sanguinamento normale è di circa 6-8 minuti (è con-sigliato  stabilire il proprio range di normalità). Il tempodi emorragia varia in funzione del numero e/o della funzionepiastrinica.Conteggio piastrinicoEsplora l’emostasi primaria, viene effettuato concontaglobuli automatici che danno informazioni sulnumero e dimensioni delle pistrine. Si consiglia, in casodi riscontro di piastrinopenia, di valutare sempre an-che lo striscio di sangue periferico per escludere concertezza la presenza di una pseudopiastrinopenia daEDTA (acido etilendiamminotetracetico), anticoagu-lante utlizzato per la raccolta dei campioni di sangue,che rappresenta una forma di frequente riscontro; intali casi deve essere utilizzato un anticoagulante diverso(es. il citrato-piridossalfosfato-Tris,CPT).Tempo di Protrombina (PT)Test globale, sensibile alla via estrinseca della coagu-lazione: si allunga in caso di carenza dei fattori VII, X,V, II e fibrinogeno. È fondamentale per valutare la sin-tesi epatica dei fattori della coagulazione ed i deficit divitamina K. È utilizzato per monitorare la terapia anti-coagulante orale.Tempo di Tromboplastina Parziale attivata (aPTT)È il test sensibile ai fattori della via intrinseca e co-mune e fattori della fase di contatto; il deficit di que-st’ultimi non si associa a problemi emorragici. Vieneutilizzato per monitorare la terapia con eparina nonfrazionata. L’allungamento del PTT può essere pro-vocato, oltre che da una carenza di uno o più fattoridella via intrinseca, anche dalla presenza in circolo dianticorpi antifosfolipidi tipo Lupus Anticoagulant (lacui presenza deve essere confermata da test appro-priati)6,7. È di estrema importanza clinica che la diagnosticadi laboratorio indirizzi o identifichi il tipo di difetto, inquanto l’una (difetto di fattore) o l’altra (presenza diautoanticorpi) si  associa a manifestazioni cliniche op-poste (emorragia nei difetti di fattori o trombosi incaso di anticorpi tipo LA).Figura 1. Rappresentazione schematica del sistema coagulativo,fibrinolitico e degli inibitori naturali della coagulazione.105RIMeL / IJLaM 2006; 2Test di miscelaIn caso di riscontro di PT e/o aPTT allungati, perdistinguere tra una carenza di fattori o la presenza diininibitore devono essere eseguiti i test di miscela; ov-vero il test deve essere ripetuto su una miscela prepa-rata con il plasma del paziente e un plasma normale inrapporto 1:1. Se il tempo di coagulazione eseguito sul-la miscela corregge, ovvero si avvicina a quello del pla-sma normale, si tratta di una carenza (è infatti suffi-ciente solo il 50% del fattore carente fornito dal pla-sma normale per normalizzare il test); viceversa, conbuona probabilità, si è in presenza di un inibitore. Questosemplice test può pertanto fornire informazioni estre-mamente utili per proseguire l’iter diagnostico.Tempo di Trombina (TT)Il tempo di trombina esplora direttamente la reazio-ne di conversione del fibrinogeno in fibrina  ed è estre-mamente sensibile alla presenza di eparina non frazio-nata. È allungato nei difetti  qualitativi e quantitativi delfibrinogeno.Tempo di ReptilaseIl tempo di Reptilase rappresenta un utile test per ladiagnostica delle disfibrinogenemie, in quanto, al con-trario del tempo di trombina risulta insensibile all’azio-ne dell’eparina.FibrinogenoPoiché nell’emergenza emorragica interessa la quan-tità del fibrinogeno coagulabile, i metodi di scelta sonoquelli funzionali; il più idoneo è quello proposto daClauss. Ridotti livelli si evidenziano in corso di epato-patie, CID, trasfusioni massive. Si deve ricordare che ilfibrinogeno, proteina sintetizzata dal fegato, è ancheuna proteina di fase acuta che quindi aumenta in corsodi infiammazione e/o infezione.FDP, D-DimeroGli FDP sono i prodotti di degradazione del fibri-nogeno e della fibrina e quindi valutano indirettamentel’attività del sistema fibrinolitico. Valori elevati si riscon-trano nella CID e nelle sindromi da iperfibrinolisi. IlD-Dimero rappresenta un prodotto di degradazionedella fibrina stabilizzata e quindi esprime l’attivazionetrombinica e la fibrino-formazione. Tale test è alta-mente specifico per la diagnosi di esclusione della trom-bosi venosa profonda (TVP) quando i valori plasmati-ci sono nella norma. Valori elevati sono riscontrabili,non solo nei casi di TVP/Embolia polmonare, maanche nel periodo post-chirurgico, nei traumi, nelleustioni, nelle infezioni e stati settici.L’anamnesi e l’esame obiettivo del paziente con dia-tesi emorragica dovrebbero orientare alla diagnosi at-traverso la richiesta mirata di accertamenti di laborato-rio (Fig. 2). Rappresentano due momenti indispensabi-li per un razionale e mirato iter-diagnostico.Come evidenziabile in Tabella I, se la diatesi emorra-gica è attribuibile a difetto dell’emostasi primaria il per-corso diagnostico da seguire sarà innanzitutto rivoltoverso lo studio della fase vascolare e piastrinica; men-tre se il quadro clinico orienta verso un difetto del-l’emostasi secondaria le indagini saranno rivolte allavalutazione della fase emocoagulativa. Non sempre ladiscriminazione risulta così chiara, come appare in unaclassificazione didattica. È quindi importante ricordareche i test di screening globali sono a loro volta orienta-tivi. Infatti i difetti dell’emostasi primaria sono general-mente caratterizzati da allungamento del tempo diemorragia e/o dalla riduzione del numero di piastrine,mentre i difetti dell’emostasi secondaria possono pre-sentare un  allungamento del aPTT e/o del PT. A vol-te, inoltre, possono  coesistere plurimi difetti delle di-verse fasi del sitema emostatico (Fig. 3).Per la valutazione dei difetti dell’emostasi primaria itest consigliati sono:1. Conteggio delle piastrine2. Tempo di EmorragiaFigura 2. Accertamenti di laboratorio nella diatesi emorragica. Figura 3. Esami di laboratorio per difetti multipli del sistemaemostatico.RIMeL / IJLaM 2006; 21063. Aggregazione Piastrinica  a diversi agenti stimolanti(diagnosi di certezza in caso di piastrinopatia posso-no essere ottenute attraverso indagini complesse ditipo biochimico, citofluorimetrico, ultrastrutturale, di-sponibili solo in centri altamente specializzati).Il percorso diagnostico dei difetti emocoagulativi èpiù articolato rispetto ai difetti della fase vasculo-pia-strinica. Vengono presentati due algoritmi diagnostici,il primo da seguire in caso di diatesi emorragica con-genita ed il secondo in caso di diatesi emorragica ac-quisita.I difetti congeniti singoli o acquisiti della coagulazio-ne sono comunque un’evenienza rara, mentre le diatesiemorragiche più frequenti sono attribuibili a patologieacquisite concomitanti oppure8 a terapie anticoagulan-ti5.Le cause più frequenti di sanguinamento sono rap-presentate da:- terapie trombolitiche- terapie anticoagulanti- coagulazione intravascolare disseminata- epatopatie.Pazienti prechirurgiciÈ ancora oggetto di discussione l’utilità di sottopor-re a screening dell’emostasi tutti i soggetti che debba-no essere sottoposti ad intervento chirurgico o mano-vra invasiva9-13. Secondo alcuni autori le indagini nonsono sempre utili a predire il sanguinamento post-chi-rurgico in quanto non sono in grado di evidenziare lapresenza di difetti gravi, anche se rari, quali il deficit difattore XIII e di alfa-2-antiplasmina; inoltre un prolun-gamento dell’aPTT può essere determinato dal deficitdi alcuni fattori (F XII, precallicreina, HMWK), irrile-vanti dal punto di vista clinico o dalla presenza di An-ticoagulante Lupico (LA) che rappresenta, invece, unfattore di rischio per eventi tromboembolici. Secondoaltri autori uno screening di base andrebbe comunqueeseguito, soprattutto per le procedure ad elevato ri-schio emorragico. Con queste premesse i test di scree-ning suggeriti sono:- PT- aPTT- Conteggio delle piastrine.In caso di storia personale e/o familiare fortementesuggestiva per diatesi emorragica, pur in presenza dinormalità dei succitati test di screening, è consigliabileproseguire gli accertamenti con i test di I° e II° livel-lo.Bibliografia1. Colman RW, Clowes AW. Overview of  Hemostasis. In:Colman RW et al. eds. Haemostasis and thrombosis: Ba-sic principles and clinical practice. 4thed. Philadelphia: Lip-pincott Williams & Wilkins; 2001. p.3-16.2. Greaves M, Preston FE. Approach to the bleeding patient.In Colman RW et al. eds. Haemostasis and thrombosis:Basic principles and clinical practice. 4thed. Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins; 2001. p.783-93.3. Kaplan EB, Sheiner LB, Boeckmann AJ, Roizen MF, BealSL, Cohen SM et al. The usefulness of preoperative labo-ratory screening. JAMA 1985; 253:3576-81.4. Litaker D. Preoperative screening. Med Clin North Am1999; 83:1565-81.5. Levine MN, Raskob G, Beyth RJ et al. Hemorrhagic Com-plications of  Anticoagulant Treatment. Chest 2004;126:287S-310S.6. Brandt JT, Triplett DA, Alving B, Scharrer I. Criteria for thediagnosis of lupus anticoagulant: an update. ThrombHaemost 1995; 1185-90.7. Arnout J. Antiphospholipid syndrome: diagnostic aspectsof lupus anticoagulants. 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Segni e sintomi clinici prevalenti in corso di difetti dell’emostasi primaria e secondariaEmostasi primaria Emostasi secondariaPetecchie ++++ +Ecchimosi +++ ++Epistassi +++ ++Gengivorragia ++++ ++Ematuria ++ +++Emartro + ++++Ematomi + ++++Emorragie post-traumatiche ritardate - +++Sanguinamento prolungato da ferite superficiali ++++ +Efficacia emostatica della compressione +++ +

Coagulation : screening tests and diagnostic protocols [Coagulazione: test di screening e percorsi diagnostici]

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