Marqués Villavecchia, Ana M.

Diposit Digital de la Universitat de Barcelona

Mezclas cataniónicas BioTS/TS:  Nueva aproximación terapéutica antimicrobiana7 de mayo de 2019AM Marqués7-5-2019Seminari de RecercaFacultat de Farmàcia i Ciències de la AlimentacióContenido del seminario1.- Descripción de la línea de investigaciónBioTS, definición tiposBioTS características y aplicaciones2.- Resistencia bacteriana a antibióticosPermeabilizadores de membranas3.- Mezclas cataniónicas4.- Actividad a nivel de membrana de mezcla TsAA/LchAM Marqués7-5-2019- Biocompatibles- Biodegradables- Obtención por química verde- Propiedades biológicas interesantes para suaplicación ambiental o sanitaria- Identificación de Nuevos  BioTS- Caracterización de su composición química- Estudio de sus propiedades biológicas- APLICACIÓN¿POR QUÉ BIOTENSIOACTIVOS?Tensioactivo: Molécula anfifílica que modifica la tensiónsuperficial de las interfaces agua/aire, liq./liq. yforma agregados moleculares a concentraciones elevadasTensión superficial: la cantidad de energía que se requierepara incrementar la superficie de un líquido por unidad deárea y se mide en mN/m.TENSIOACTIVO- BioTENSIOACTIVOAM Marqués7-5-2019BIOTENSIOACTIVOSFamilia detensioactivoTipos Especie productoraBajo peso molecular: tensioactivosGlicolípidosRamnolípidosPseudomonas aeruginosaSerratia rubideaTrehalosa lipidosRhodococcus erythropolisGordonia amycalisSoforolípidos Candida bombicolaManosileritroil lipidos Candida antacticaLipopéptidos y lipoproteínasSurfactina Bacillus subtilis BC12Liquenisina Bacillus liqueniformisIturina Bacillus subtilis RB-14Fengicina Bacillsu subtilis B6-1Acidos Grasos y fosfolípidosFosfatidiletanolaminaSphingobacteriumdetergensAcidos grasos Corynebacterium lepusSideroforos Flavolípidos Flavobacterium sp.Elevado peso molecular: emulsionantesTensioactivos poliméricosEmulsanAcinetobactercalcoaceticusLiposan Candida lipolyticaAlasanAcinetobacterradioresistansTensioactivos particuladosVesículasAcinetobactercalcoaceticusVentajas:+  Producción sostenible: cultivo a partir  de materiales renovables y residuales: Aceites de fritos, melazas+ Biocompatibles y digestibles+ Menor toxicidad+ Estables a condiciones variables de pH, temp, salinidad+ EmulsionantesInconvenientes:- Bajo rendimiento de producción- Mezclas de BioTS- Precio elevado INTRODUCCIÓNAM Marqués7-5-2019Trehalosalípidos Ramnolípidos Fosfolípidos “Flavolípidos” LipopéptidosGordoniaamicalisE-05Rhodococcuserythropolis51T7Pseudomonasaeruginosa47T2Pseudomonasaeruginosa47T2∆ADSphingobacterium detergens6.2SBacillus licheniformisAL1.1Tensión superficial(Eficacia)32,6 mN/mCultivo entero27,9 mN/m 32,9 mN/m 31,6 mN/m 33 mN/m 22 mN/m 29-30 mN/mTensión interfacial3,1 mN/m 5 mN/m 5,4 mN/m 5,2 mN/m 10 mN/m 8 mN/mCMC(Eficiencia) 39,2 mg/L300 μM (37mg/L)110 μM (104,6 mg/L)105 mg/mL 180 mg/L 6300mg/L14,7 μM(15 mg/L)HLB 11 (Emulgente O/A)7,2 (Humectante)11-13 (A: 8-6; B: 14-20)(Humectante-detergente)14 (Detergente)PROPIEDADES FISICOQUÍMICASAM Marqués7-5-2019Trehalosalípidos Ramnolípidos Fosfolípidos “Flavolípidos” LipopéptidosGordonia amicalis E-05Rhodococcuserytropolis 51T7Pseudomonas aeruginosa 47T2Pseudomonas aeruginosa47T2∆ADSphingobacterium detergens6.2SBacillus licheniformisAL1.1Peso molecular978876(905-821)504-650 504-650 (650) 10201Composición hidrofóbicaC14:0, C16:1, C18:0, C18:1, CH3-C10:0C9:0, C11:0C8:0,C10:0, C12:0, C12:1, C14:1C8:0,C10:0, C12:0, C12:1C16:1, C16:0, C15:0C16:0, C15:0 C14:0, C15:0, C16:0Fuente de carbono C11-13 C11-13Aceites residuales de fritosAceites residuales de fritosCometabolismo:glucosa 20 % + C11-13 1,5%MelazasProducciónExtracto orgánico0,5 g/L 0,48-1,12 g/L 15 g/L 19,2 g/L0,068 g/L →0,47 g/L Simple omisión0,21 g/L→3,2 g/LSuperficie de respuestaTrehalosalípido:Trehalosa + ac.Succinico+ 3 ac. grasosMono- y di-ramnolípidosFosfatidiletanolaminaLiquenisinaCaracterización químicaFlavolipido(Bodour et al., 2004)AM Marqués7-5-2019Medio Mineral-1(g/L):Glucosa (10)NH4NO3 (4)KH2PO4 (4)Na2HPO4 (5,7)FeSO4·7H2O (0,01)MgSO4·7 H2O (0,14)CaCl2 (7x10-6)Sol.Oligoele. (0,05mL)Simple omisión:MM2 (g/L)Glucosa (20)(NH4)2HPO4 (6,6)30ºCOptimización dela extracciónPrecipitaciónacidaExtracciónorgánica(AcetatoEt:metanol 8:1)Metodología superficie de respuesta: Diseño rotacional central compuesto.Medio con melazas(g/L)Melazas (107,8)NaNO3 (6,4)K2HPO4 (4)Na2KH2PO4 (5,7)BioTS: 0,21 g/LTSup: 37,7 mN/mBioTS: 0,55 g/mLTSup: 28,5 mN/mCMC: 15 mg/LBioTS: 0,86 g/L BioTS: 3,2 g/L(1g/L purificado)RESULTADOSGlucosa MelazasCoste 1KgFuente C49,30+iva€/KgSigma0,38 €/KgAgroterraProducción 20g glucosa/0,86 g/L lich107,8g Melazas/ 1g/L lichCoste 100g Lch 114 € 4 €Componentes Medio complejo Medio simpleTiempo cultivo 48h 72hPurificación Simple ComplejaPRODUCCIÓN DE LIQUENISINASDS 1 kg 1-2,5 €Rhamnolipido 100 g 250 €Surfactina 10g 279 €AM Marqués7-5-2019Aplicación ambiental Degradación de n-alcanosAplicaciones ambientales de BT Desorción de Metales Pesados Extracción del petróleo Biorremediación del petróleo: THLAplicación ambientalAM Marqués7-5-2019Miristato de isopropiloAceite de olivaAceite de sojaPetroleo CasablancaRhamnolípidosTrehalosalípidosCapacidad emulsionante: diagrama de fases ternarioAceite de orégano (OEO)Aceite de cinamomo (CEO)Aceite del árbol del te (TTO)Aceite de lavanda (LEO)AM Marqués7-5-2019RESULTADOSEFECTO EN LA FORMACIÓN Y ELIMINACIÓN DE BIOFILMSActividad antimicrobiana:  CMI >250 μMLIQUENISINAAM Marqués7-5-2019IC 50Rhodococcuserythropolis(μg/mL)MTT     NRUPseudomonasaeruginosa(μg/mL)MTT   NRUPseudomonasaeruginosa-Mut.(μg/mL)MTT         NRUSphingobacterium detergens(apolar) (μg/mL)MTT           NRUSphingobacterium detergens(polar) (μg/mL)MTT        NRUSDS(μg/mL)MTT   NRUFibroblastos 117,4 91,1 57 58,2 65,1 72 106,4 44,3 700 345 53,5 46,3Queratinocitos 70 90 80 80 60,1 53,9 132 68,3 1041,6 431,3 47,6 31,4Evaluación de la CitotoxicidadRhamnolípidosTrehalosalípidos Fosfolípidos y FlavolípidosAM Marqués7-5-20192                       4                      6                      8MIN   POPC/lisoPC20:1●POPC POPC/colesterol 5:1○ POPC/POPE□ POPC/Col 2:1∆ POPC/Col 1:1Interacción con membranas modelo○ POPC/Liso 20:1● POPC POPC/POPE 4:1POPC/Col 5:1□ POPC/POPE 3:1∆ POPC/Col 2:1 POPC/Col 1:1RamnolípidosTrehalosalípidosSOLUBILIZACIÓNPERMEABILIZACIÓN▪ Vesículas de fosfatidilcolina+carboxifluoresceina▪ BioTs▪ Salida del contenidoAM Marqués7-5-2019RESULTADOS▪ Vesículas de fosfatidilcolina+carboxifluoresceina▪ BioTs▪ Salida del contenido Fosfatidilcolina/ lecitina 1:1○ Fosfatidilcolina/ colesterol 2:1 Fosfatidilcolina□ Fosfatidilcolina:Colesterol 1:1 Fosfatidilcolina/Fosfatidiletanolamina 1:1Trehalosalípidos Ramnolípidos LipopeptidosCMC 300 µM 110 µM 14,7 µMSalida Carboxi-fluoresceína200 µMLag 2 min40% - 8 min100% - 2-3h200 µM100% - 4 min24 µMLag 10-20 seg92% - 5 min100% - 20 minCaracteristicas Lento= turbidezPERMEACIÓNRápidoPERMEACIÓN/SOLUBILIZACIÓNRápido= tubidezPERMEACIÓNVesículas de fosfatidilcolinaLIQUENISINAAM Marqués7-5-2019Trehalosalípidos Rhamnolípidos FosfolípidosFosfolípidos“Flavólípidos”Trehalosalípidos Ramnolípidos Fosfolipido FlavolípidoCMC 300 µM (37 mg/L) 110 µM (104,6 mg/L) 180 mg/L 6300 mg/LH50 (20min) 75 µM  (99 mg/L) 65 µM (61,8 mg/L) 200 mg/L >1000 mg/LCaracterísticas80 µM: 40 min hemol 100%Lisis osmótica, poro 34 Å80 µM:  15 min hemol 100%Lisis por solubilización, poros >72 Å200 mg/L: 60-120 min hemol 100%Hemólisis total en Agar SangreSaturación al 83% hemolHemólisis parcialen AgarSangreInteracción con membranas biológicasAM Marqués7-5-2019RESULTADOS HEMÓLISISTrehalosalípidos Ramnolípidos Fosfolipido Flavolípido LipopéptidoCMC 300 µM (37 mg/L) 110 µM (104,6 mg/L)180 mg/L 6300 mg/L 14,7µM (15 mg/L )H50 (20 min) 75 µM  (99mg/L) 65 µM (61,8mg/L) 200 mg/L >1000 mg/L 6µM (6,1mg/L)Características80 µM: 40 min hemol 100%Lisis osmótica, poro 34 Å80 µM:  15 min hemol 100%Lisis por solubilización, poros >72 Å200 mg/L: 60-120 min hemol 100%Hemólisis total en agar sangreSaturación al 83% hemol.Hemólisis parcialen agar sangre15 µM: 12 min hemol 100%Lisis osmótica,poro 34 ÅLipopéptido: LiquenisinaAM Marqués7-5-2019- Higiene alimentaria- Vacunas- AntibióticosCalidad de vida elevadaExpectativa de vida elevadao Rápida emergencia de bacterias resistentes a antimicrobianos• Fenómeno natural de evolución bacteriana• Uso incorrecto de antibióticos: aceleración• Extensión más rápida de resistencia que su controlOrganización para la Cooperación y el Desarrollo Económico (OCDE)2020-2050  → 2,4 millones de muertes¡¡RESISTENCIA BACTERIANA A LOS ANTIMICROBIANOSRESISTENCIA BACTERIANA AM Marqués7-5-2019Centro Europeo para el Controly prevención de Enfermedades:Promedio de infecciones por bacterias resistentes  2005, 2015 y 2030RESISTENCIA BACTERIANA AM Marqués7-5-2019REDUCCIÓN DE MICROORGANISMOS RESISTENTESMedidas de salud pública1. Lavado de manos. Incremento higiene hospitalaria.2. Mayor control en la prescripción antibiótica.3. Diferenciación analítica bact/virus.4. Promoción de prescripción diferida5. Sensibilización pública: 1 solo mundo, 1 sola saludAntibióticos1. Inversión en Investigación de nuevos antibióticos2. Uso Correcto- Sólo si son necesarios- Realizar bien en tratamiento: dosis, duración3. Prevención:- Vacunas- Hábitos saludables Menos farmacéuticas I+D en antibióticos No es rentable Menos nuevos antibióticos Investigación larga y difícilRESISTENCIA BACTERIANA AM Marqués7-5-2019RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS:o Es un mecanismo natural en bacteriasconsecuencia de adaptación al medioo Hay mayor nivel en ambientes con uso elevado como antibióticos como hospitaleso Se puede heredar y extender horizontalmenteMECANISMOS DE RESISTENCIA1. Reducción de captación por cambios depermeabilidad de membrana externa2. Presencia de bombas de eflujo3. Pérdida de afinidad o bypass de la diana4. Producción de enzimas inactivadoras5. Formación de biofilmsOMS: Prioridad global de patógenos en hospitales,ESKAPE: Escherichia coliStaphylococcus aureusKlebsiella pneumoniaeAcinetobacter baumaniiPseudomonas aeruginosaEnterococcus faeciumRESISTENCIA BACTERIANA AM Marqués7-5-2019ESTRATEGIAS PARA ABORDAR LA RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS Antibióticos más efectivos Nuevos compuestos químicos con nuevos mecanismos de acción Desarrollo de ADYUVANTES o Potenciadores de antibióticosCapacidad de bloquear mecanismos de resistencia o incrementarla acción del antibiótico.Con actividad antimicrobiana o noTipos de AdyuvantesClase I: Actúan sobre el patógeno. Trabajan con los antibióticos en las dianas Inhibidores de β-lactamasas: ac. clavulánico, sulbactam, y tazobactam Inhibidores de bombas de eflujo: Difícil desarrollo e identificación Permeabilizadores de membranas: incrementan la entrada de antibióticos.Son compuestos catiónicos anfifílicos (Polimixinas)- Desestabilizan la M. Ext. y su permeabilidad- Afectan a la integridad de la M. Cit.- Pueden tener dianas intracelularesClase II:  Actúan sobre el huésped. Mejoran los mecanismos de defensa para potenciarla actividad antimicrobiana.RESISTENCIA BACTERIANA AM Marqués7-5-2019Tensioactivos derivados de amninoácidoso lipoaminoácidos- Cabeza polar con 1 o mas aa obtenidos por síntesis enzimática o hidrólisis de proteínas- Cola hidrofóbica hidrocarbonada obtenida deaceites naturales.Síntesis según química verde:producción de escasos residuosuso comp. Químicos poco peligrososMaterias primas renovables• Actividad superficial elevada• Propiedades antimicrobianas• Biodegradables• Producción sostenibleEstructuras de TS lipoaminoácidosLinealesDoble cadenaGeminalesGlicerolípidosRESISTENCIA BACTERIANA AM Marqués7-5-2019Vesícula cataniónica (+)Efecto sinérgicoTensioactivo aniónicoLiquenisina (-)Tensioactivo catiónicoTs derivado de aa (+, 2+)_ _ ___+     +++MEZCLAS CATANIÓNICAS ++-+++ ++ +++----- Estas mezclas pueden formar espontáneamente vesículas termodinámicamente estables  Pueden tener sus propiedades potenciadas, consecuencia de una sinergia entre sus componentes.• Jokela, Jonsson, Wennerström (1985)Mezclas cataniónicas: mezclas de Ts de carga opuestaPueden producir vesículas similares a liposomasFácil preparaciónAgregados con propiedades mejoradas por sinergia.Mezclas cataniónicasAM Marqués7-5-2019Propiedades generales: Similares morfológicamente a los liposomas Se preparan sin consumo de energía Producen preparaciones termodinámicamente estables Pueden prepararse utilizando materiales de bajo coste Con estructuras variables de la cabeza polar se pueden modular diferentes propiedades La sinergia entre los compuestos que las forman pueden potenciar sus propiedades biológicas Pueden solubilizar compuestos hidrofóbicosPropiedades específicas deBioTS + Ts derivado de aminoácido Se prepararan con componentes biodegradables, no tóxicos en el medio ambiente Se prepararán con materiales residuales+++ ++ +++--- VESÍCULAS CATANIÓNICASMezclas cataniónicasAM Marqués7-5-2019Tensioactivo CaracterísticasC3(LA)2Tensioactivo geminal de arginina  (2+)Nα,Nω-bis(Nα-lauroil-arginina)α,ω dipropilaminaPM: 822,5 g/molT. sup : 35mN/mCMC: 5x10-3 mMC6(LL)2Tensioactivo geminal de lisina (2+)Nα,Nω-bis(Nα-lauroil-lisina) α,ω-hexilendiamidaPM: 808,6 g/molT. sup: 30 mN/mCMC: 5x10-3 mMC3(CA)2Tensioactivo geminal de arginina,  (2+)Nα,Nω-bis(Nαcaproilarginina)α,ω-propildiaminaPM: 766,5 g/molT. sup: 32CMC: 4,3 mMCAMTensioactivo de cadena simple de arginina,  (1+)Nα-caproil-arginina metil esterPM: 378 g/molT. sup.:40 mN/mCMC: 16 mMLichPéptido cíclico con siete aminoácidos como cabeza polar (Gln-Leu-Leu-Val-Asp(-)-Leu-Ile) con una cadena de ácido graso β-hidroxilado de 14-16 carbonos  (1-)PM: 1021,6 g/molT. sup: 28,5 mN/mCMC: 14,7 µMMEZCLAS CATANIÓNICASMezclas cataniónicasAM Marqués7-5-20190 50 100 150 200 250010203040506070b)M(50:50)M(80:20) C6(LL)2LchAL1.1  Surface Pressure (mN/m)A rea (إ2)0 50 100 150 200 250010203040506070  a)M(50:50)M(80:20)C3(LA)2LchAL1.1Surface Pressure (mN/m)Area (إ2) Lich Ts+ Lich TLE+    TLE-Ts-Lch○ TLE-Lich□ TLE-Ts Lich TS M 8:2 M 5:5CAMC3(CA)2C3(LA)2 C3(LL)2ISOTERMA DE COMPRESIÓN EN MONOCAPA Mezclas cataniónicasAM Marqués7-5-2019Tensioactivo Potencial ZTensioactivos individualesC3(CA)2 60 mVCAM 30 mVC3(LA)2 49,7 mVLich -30 mVMezclasC3(CA)2 –Lich 5:5 31,8C3(CA)2-Lich 8:2 26,8CAM-Lich 5:5 -2,8 mVCAM-Lich 8:2 45,5 mVC3(LA)2-Lich 8:2 66 mVC3(LA)2-Lich 5:5 54 mVDeterminación del Potencial Z• Medida de la carga elèctrica de la superficie de los agregados• Valores absolutos >20 indican un sistema electrostáticamente establepor cargas repulsivasTensioactivo CMCC3(CA)2CAMLch4,3 mM16 mM14,7 μMC3(CA)2:Lch (8:2)CAM:Lch (8:2)10 µM51 µMMezclas cataniónicasAM Marqués7-5-2019Tamaño de las partículas en dispersión acuosa (nm) (Dinàmic Light Scatering)C3(LA)2: 194nm(30-800)Lch: 100 y 500 nmBimodal como surfactinaC3(LA)2+Lch 8:2:200 nm fuerte interacciónC3(LA)2+Lch 5:5:200 nm fuerte interacciónTAMAÑO DE LOS AGREGADOSMezclas cataniónicasAM Marqués7-5-2019Microorganismos CMILichµMCMIC3(CA)2(µM)CMIC3(CA)2-Lich8:2(µM)FIC CMICAM(µM)CMICAM-Lich 8:2(µM)FICGram negativasE. coli 1000 15,7 15,7 0,8 1000 >500 1E. coli O157:H7 >1000 31,3 15,7 0,4 1000 >500 1P. aeruginosa >1000 31,2 31,2 0,8 1000 >500 1K. pneumoniae >1000 >250 >250 0,9 1000 >500 1Y. enterocolytica >1000 62,5 7,8 0,1 1000 >500 1,8Gram positivasS. aureus 1000 7,8 7,8 0,8 250 500 3,4MRSA 1000 3,9 15,7 3,2 250 500 1,6S. epidemidis 1000 3,9 3,9 0,8 125 125 6,6K. rhizophila >1000 3,9 3,9 0,8 250 500 1,8B. subtilis >1000 15,7 3,9 0,2 250 250 1,8L. monocytogenes 1000 3,9 3,9 0,8 500 >500 0,8LevaduraC. albicans >1000 15,7 7,8 0,4 500 >500 1Microorganismos CMILich(µM)CMIC3(LA)2(µM)CMIC3(LA)2-Lich8:2(µM)FIC CMIC6(LL)2(µM)CMIC6(LL)2-Lich 8:2(µM)FICGram negativasE. coli 250 125 6,2 0,05 200 200 0,9E. coli O157:H7 500 125 6,2 0,04 100 100 0,8P. aeruginosa 1000 125 12,5 0,08 200 200 0,8K. pneumoniae >1000 62,5 12,5 0,1 100 100 0,8Y. enterocolytica >1000 7,8 3,1 0,3 100 100 0,8Gram positivasS. aureus >1000 7,8 6,2 0,6 100 100 0,8MRSA 1000 7,8 6,2 0,6 100 100 0,8S. epidemidis >1000 7,8 6,2 0,6 50 50 0,8K. rhizophila >1000 7,8 6,2 0,6 100 50 0,4B. subtilis >1000 7,8 6,2 0,6 200 50 0,2L. monocytogenes >1000 15,6 6,2 0,3 200 200 0,8LevaduraC. albicans 1000 15,6 6,2 0,3 200 200 0,8Fic= MICAM/MICA + MICBM/MICBDonde: MICAM=MIC del geminal en la mezclaMICA= MIC del geminal puroMICBM= MIC del Lp en la mezclaMICB= MIC del LP puroSinergia = FIC <0,5RESULTADOS PRELIMINARESCMIsAM Marqués7-5-2019C3(CA)2C3(LA)2CITROMETRÍA DE FLUJO RESULTADOS PRELIMINARESNo cultivablesCultivablesBOX: despolarización m.Box + IP: permeabilización m.Membrana no marcadaAM Marqués7-5-2019E. coli O157:H7- Control- Tratada con C3(LA)2- Tratada conC3(LA)2-Lich 8:2L. monocytogenes- Control- Tratada con C3(LA)2- Tratada conC3(LA)2-Lich 8:2Y. enterocolytica- Tratada con C3(CA)2-Lich 8:2- Tratada con C3(CA)2B. subtilis- Tratada con C3(CA)2-Lich 8:2- Tratada con C3(CA)2C. albicans- Tratada con C3(CA)2-Lich 8:2- Tratada con C3(CA)2MICROSCOPÍA ELECTRONICA Resultados preliminaresAM Marqués7-5-2019H50(μM)DI (%) PoderirritanteLichenysin 8.0 22.6 0.37(Irritante)C3(CA)2 13.3 36.9 0.28(Irritante)Mezcla 22.1 25.8 0.70(Irritante)Poder irritante= H50/ DI (Indice desnaturalización)Valores elevados, menor poder irritante (>100-<0,1): Liquenisina : C3(CA)2 : C3(CA)2+ Liquenisina (8:2)HEMÓLISIS Resultados preliminaresAM Marqués7-5-2019Microorganismo IT Lich IT C3(CA)2 ITmezclaE. coli O157:H7 <0,01 0,43 1,41Y. enterocolytica <0,01 0,21 2,84B. subtilis <0,01 0,85 5,68C. albicans <0,01 0,85 2,84Índice terapéutico= H50/ MICRelación entre el efecto nocivo/dosis terapéuticaValor elevado >> menor riesgoCONCLUSIONES• Los TS derivados de Arginina(+) interaccionan con Lch(-) formando un pseudoTS con carga + o neutraformando un sistema cataniónico sinérgico.• Se forman agregados estables de 200nm• Las mezclas cataniónicas C3(LA)2-Lch 8:2 y C3(CA)2-Lch 8:2 tienen actividad antimicrobiana sinérgica frente algunos microorganismos• La carga catiónica libre de la mezcla cataniónica favorece una interacción electrostática con las bacterias,incrementando su efecto antimicrobiano• Las mezclas cataniónicas alteran la membrana citoplasmática y pudiendo tener otra diana alternativa• La mezcla cataniónica posee un Índice Terapéutico mejorÍNDICE TERAPÉUTICO Resultados preliminaresAM Marqués7-5-2019

Mezclas cataniónicas BioTS/TS: Nueva aproximación terapéutica antimicrobiana

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