The role of UDP-glycosyltransferase in development of drug resistance in parasitic nematodes

Abstract

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biochemical Sciences Candidate: Mgr. Diana Dimunová Supervisor: doc. Ing. Petra Matoušková, Ph.D. Title of Doctoral Thesis: The role of UDP-glycosyltransferases in drug resistance in parasitic nematodes The diseases caused by parasitic nematodes represent a serious problem, which threatens livestock's health, because pharmacotherapy is complicated by widespread anthelmintic resistance. Understanding of the mechanisms of parasite drug resistance and defense strategies is important to maintaining the effectiveness of currently used anthelmintics and developing new approaches to controlling these infections. The ability of parasites to inactivate anthelmintics through their metabolism, which is provided by biotransformation enzymes, may contribute to the development of drug resistance. The UDP-glycosyltransferases (UGT) superfamily can protect parasites from the toxic actions of anthelmintics by modifying drugs to inactive glycoside metabolites. These metabolites have been identified in benzimidazole metabolism to an increased extent in a resistant strain of H. contortus, which suggests the involvement of UGTs in anthelmintic resistance. In the genome of this parasitic nematode, 32 genes encoding UGTs divided into 15 families have...Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických vied Kandidát: Mgr. Diana Dimunová Školiteľ: doc. Ing. Petra Matoušková, Ph. D. Názov dizertačnej práce: Úloha UDP-glykosyltransferas vo vývoji liekovej rezistencie u parazitických hlístovcov Ochorenia spôsobené parazitickými hlístovcami predstavujú závažný problém ohrozujúci zdravie hospodárskych zvierat, pretože ich farmakoterapiu komplikuje rozšírená anthelmintická rezistencia. Poznanie mechanizmov rezistencie a obranných stratégii parazitov voči liečivám je doležíte pre zachovanie účinnosti súčasných anthelmintík a vývoji nových prístupov ku kontrole týchto infekcii. K rozvoju rezistencie môže prispievať schopnosť parazitov inaktivovať anthelmintika prostredníctvom ich metabolizmu, ktorý je zabezpečený biotransformačnými enzýmami. Nadrodina UDP-glykosyltranferas (UGT) môže chrániť parazity pred toxickým účinkom anthelmintík modifikáciou liečiv na inaktívne metabolity glykosidy. Tieto metabolity boli identifikované v metabolizme benzimidazolov vo zvýšenej miere v rezistentných kmeňoch H. contortus, čo nasvedčuje zapojeniu UGT do anthelmintickej rezistencie. V genóme tejto parazitickej nematody bolo nájdených 32 génov kódujúcich UGT, ktoré sú rozdelené do 15 rodín. Ďalšia charakterizácia spomínanej skupiny enzýmov...Department of Biochemical SciencesKatedra biochemických vědFarmaceutická fakulta v Hradci KrálovéFaculty of Pharmacy in Hradec Králov