Research of new anti-infective agents by design of inhibitors targeting the FtsZ protein in Staphylococcus aureus and the main protease (MPro) of SARS-CoV-2

Abstract

Les travaux présentés dans ce manuscrit décrivent la recherche de molécules anti-infectieuses ciblant respectivement la protéine FtsZ de Staphylococcus aureus et la protéase majeure de SARS-CoV-2. Une stratégie pour lutter contre les pathogènes antibiorésistants est de développer des molécules ayant un nouveau mécanisme d’action. FtsZ, protéine essentielle de la division bactérienne, est donc une cible de choix. Deux approches ont été utilisées pour identifier de nouveaux inhibiteurs de cette protéine. D’une part, des composés portant un motif 2,6-difluorobenzamide, pharmacophore récurrent chez les inhibiteurs de FtsZ, ont été développés. D’autre part, le criblage virtuel par docking au sein de la poche allostérique de FtsZ de deux chimiothèques a été réalisé. Les hits potentiels ont été synthétisés et testés, permettant en particulier d’identifier des dérivés benzo[b]thiophènes présentant une activité antibactérienne. L’action sur le divisome et la cytotoxicité des meilleurs composés issus de chaque démarche ont été évaluées. La recherche de nouveaux antiviraux pour lutter contre la pandémie de COVID-19 causée par le SARS-CoV-2 a été au cœur de nombreuses études depuis deux ans. La protéase majeure (MPro) est une cible pertinente car elle est indispensable à la réplication virale. Deux études de criblage virtuel par docking ont été entreprises pour identifier de potentiels inhibiteurs de cette protéase. La première a été réalisée sur des chimiothèques d’électrophiles mous pouvant agir comme inhibiteurs covalents. La deuxième visait quant à elle à trouver des molécules potentiellement actives sur SARS-CoV-2 parmi une chimiothèque d’inhibiteurs connus de la protéase majeure du coronavirus aviaire. La stabilité des complexes entre les inhibiteurs non-covalents potentiels et la protéine a ensuite été étudiée par dynamique moléculaire.The work presented in this manuscript describes the research of anti-infective agents targeting respectively the protein FtsZ of Staphylococcus aureus and the main protease of SARS-CoV-2. A strategy to fight drug-resistant pathogens is to develop molecules with a new mode of action. FtsZ, an essential protein for bacterial division, is therefore a prime target. Two approaches were used to identify new inhibitors of this protein. On the one hand, compounds bearing a 2,6-difluorobenzamide moiety, a recurrent pharmacophore in FtsZ inhibitors, were developed. On the other hand, the virtual screening by docking in the allosteric pocket of FtsZ of two chemical libraries was performed. The identified potential hits were synthesized and tested, allowing in particular the identification of benzo[b]thiophene derivatives showing an antibacterial activity. The action on divisome and the cytotoxicity of the best compounds from each approach were assayed. Research of new antiviral agents to fight the COVID-19 pandemic caused by SARS-CoV-2 was at the heart of many studies over the past two years. The main protease (MPro) is a relevant target for it is essential for viral replication. Two virtual screening studies by docking were undertaken to identify potential inhibitors of this protease. The first one was performed on soft electrophiles chemical libraries, theoretically able to act as covalent inhibitors. The second one aimed at the discovery of compounds potentially active on SARS-CoV-2 amongst a library of avian coronavirus’ main protease known inhibitors. The stability of the complexes between the potential reversible inhibitors and the protein was studied by molecular dynamics studies