Μελέτη της επίδρασης των στατινών στην ανίχνευση μικροεμβολών στην οξεία φάση ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου αθηροθρομβωτικής αιτιολογίας στην περιοχή κατανομής του καρωτιδικού συστήματος αγγείων

Abstract

Εισαγωγή Η αθηρωμάτωση είναι μια σημαντική αιτία ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού (ΑΕΕ) επεισοδίου που μπορεί να προληφθεί αποτελεσματικά με τις κατάλληλες τροποποιήσεις στον τρόπο ζωής και τον έλεγχο των αγγειακών παραγόντων κινδύνου. Παρόλο που η προθεραπεία με στατίνες συνδέεται με καλύτερα λειτουργικά αποτελέσματα και χαμηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας σε οξέα ισχαιμικά ΑΕΕ, υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για πιθανή συσχέτιση ανάμεσα στην προθεραπεία με στατίνη με την έκβαση οξέων ισχαιμικών ΑΕΕ λόγω αθηρωματικής νόσου, τον σχετικό κίνδυνο πρόωρης υποτροπής εγκεφαλικού επεισοδίου και τους υποκείμενους μηχανισμούς που σχετίζονται με το υποτροπιάζον Ισχαιμικό ΑΕΕ (αρτηριο-αρτηριακή εμβολή) και την πρώιμη νευρολογική επιδείνωση (επέκταση του ισχαιμικού εμφράκτου). Υπάρχουν επίσης περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τον υποκείμενο μηχανισμό αυτού του ευεργετικού αποτελέσματος της προθεραπείας με στατίνη στην πρώιμη έκβαση ασθενών με Ισχαιμικό ΑΕΕ αθηροθρομβωτικής αιτιολογίας. Μέθοδοι 1. Διαδοχικοί ασθενείς με οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ αθηρωματικής αιτιολογίας αξιολογήθηκαν προοπτικώς από 7 μονάδες τριτοβάθμιας φροντίδας κατά τη διάρκεια μιας τριετούς περιόδου. Τα καταληκτικά σημεία ήταν η νευρολογική βελτίωση κατά τη διάρκεια της νοσηλείας, η καλή λειτουργική έκβαση, το υποτροπιάζον εγκεφαλικό επεισόδιο και ο θάνατος σε 1 μήνα από το ΑΕΕ. Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας μονοπαραγοντικάκαι πολυπαραγοντικά μοντέλα παλινδρόμησης Cox σταθμισμένα για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες. Όλες οι αναλύσεις επαναλήφθηκαν μετά απόστάθμιση κατά ζεύγη με βάση το σκορ επιρρέπειας. 2. Αξιολογήσαμε προοπτικώς διαδοχικούς ασθενείς με οξεία εγκεφαλική ισχαιμία λόγω αθηρωματικής νόσου σε 3 κέντρα τριτογενών εγκεφαλικών επεισοδίων για μια περίοδο 2 ετών. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε συνεχή καταγραφής της εγκεφαλικής αιματικής ροής με διακρανιακό Doppler του συμπτωματικού ενδοκράνιου αγγείου διάρκειας μιας ώρας προς αναζήτηση μικροεμβολικών σημάτων (MES). Η προθεραπεία με στατίνη καταγράφηκε και διχοτομήθηκε ως υψηλή δόση ή χαμηλή/μέτρια δόση. 3. Διεξήγαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των διαθέσιμων μελετών παρατήρησης που αναφέρουν την παρουσία ή απουσία MES ή το φορτίο MES, ταξινομημένο σύμφωνα με πιθανή προθεραπεία με στατίνη, σε ασθενείς με οξεία εγκεφαλική ισχαιμία λόγω συμπτωματικής (≥50%) αθηρωματικής στένωσης. Διεξήγαμε επίσης μια ανάλυση ευαισθησίας των μελετών με δεδομένα σχετικά με το φορτίο MES που κατηγοριοποιήθηκε σύμφωνα με την προθεραπεία με στατίνη και μια πρόσθετη ανάλυση υποομάδων σε ασθενείς που έλαβαν στατίνη υψηλότερης δόσης. 4. Διαδοχικοί ασθενείς με απόφραξη μεγάλων αγγείων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μηχανική θρομβεκτομή σε δύο κέντρα στην Ελλάδα αξιολογήθηκαν κατά τη διάρκεια μιας τριετούς περιόδου. Η κατάσταση της παράπλευρης εγκεφαλικής κυκλοφορίας αξιολογήθηκε στην ψηφιακή αγγειογραφία. Τα χαρακτηριστικά των ασθενών, η σοβαρότητα του εγκεφαλικού επεισοδίου και το τριμηνιαίο λειτουργικό αποτέλεσμα καταγράφηκαν προοπτικώς. Η επίδραση της προθεραπείας με στατίνη συγκρίθηκε με τα αγγειογραφικά και λειτουργικά αποτελέσματα. 5. Διεξήγαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση για να αξιολογήσουμε τη συσχέτιση της προθεραπείας με στατίνη με την κατάσταση της παράπλευρης κυκλοφορίας και τον τελικό όγκο εμφράκτου σε ασθενείς με οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ. Χρησιμοποιήσαμε ένα μοντέλο random-effects για όλες τις αναλύσεις και υπολογίσαμε σταθμισμένες μέσες διαφορές ως προς τον όγκο του εμφράκτου και λόγους κινδύνου ως προς την επάρκεια του παράπλευρου δικτύου με βάση το ιστορικό προθεραπείας με στατίνη. Αποτελέσματα 1. Η προθεραπεία με στατίνη τεκμηριώθηκε σε 192 από 516 διαδοχικούς ασθενείς με αθηρωμάτωση μεγάλων αγγείων. Η προθεραπεία με στατίνη συσχετίστηκε με μεγαλύτερη νευρολογική βελτίωση κατά τη διάρκεια της νοσηλείας και με υψηλότερα ποσοστά καλής λειτουργικής έκβασης 30 ημερών. Επίσης, σχετίζεται με χαμηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας σε 1 μήνα και υποτροπής του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. 2. Η προθεραπεία με στατίνη καταγράφηκε σε 43 από 106 ασθενείς με ισχαιμικό ΑΕΕ λόγω αθηρωμάτωσης. Υπήρξε μια σημαντική (εξαρτώμενη από τη δόση) συσχέτιση ανάμεσα στηνπροθεραπεία με στατίνη και την εμφάνιση MES και διαπιστώθηκε σημαντική συσχέτιση (εξαρτώμενη από τη δόση) μεταξύ της προθεραπείας με στατίνη και του φορτίου MES. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση διχότομης λογιστικής παλινδρόμησης που σταθμίστηκε για δημογραφικά στοιχεία, παράγοντες αγγειακού κινδύνου, εντόπιση της συμπτωματικής αθηρωματικής στένωσης, βαρύτητα του Ισχαιμικού ΑΕΕ και λοιπή φαρμακευτική αγωγή δευτερογενούς πρόληψης, η προθεραπεία με στατίνη συσχετίστηκε με χαμηλότερη πιθανότητα παρουσίας MES. Επιπλέον, η προθεραπεία με στατίνη βρέθηκε να σχετίζεται ανεξάρτητα με υψηλότερες πιθανότητες λειτουργικής βελτίωσης. 3. Εξετάστηκαν επτά μελέτες (610 ασθενείς, 54% με προθεραπεία με στατίνη). Η προθεραπεία με στατίνη συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο ανίχνευσης MES κατά τη διάρκεια της καταγραφής της εγκεφαλικής αιματικής ροής με διακρανιακό Doppler, με σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Σε μελέτες που κατέγραψαν το φορτίο MES (n = 4), προσδιορίστηκε σημαντικά χαμηλότερος αριθμός MES σε ασθενείς σε σύγκριση με αυτούς χωρίς προθεραπεία με στατίνη, χωρίς ενδείξεις ετερογένειας μεταξύ των μελετών. Η ανάλυση υποομάδας αποκάλυψε ότι η υψηλότερη δόση στατίνης μείωσε τον κίνδυνο ανίχνευσης MES, χωρίς να υπάρχουν ενδείξεις ετερογένειας μεταξύ των μελετών. 4. Οι ασθενείς με πτωχή παράπλευρη κυκλοφορία στην ψηφιακή αγγειογραφία ήταν πιο πιθανό να έχουν ταυτόχρονη απόφραξη ενδοκράνιων και εξωκράνιων αγγείων και να παρουσιάζουν σοβαρότερο νευρολογικό έλλειμμα κατά την είσοδο στο νοσοκομείο. Οι ασθενείς με πτωχή παράπλευρο κυκλοφορία είχαν σοβαρότερη αναπηρία κατά το εξιτήριο και στους τρεις μήνες μετά την εκδήλωση του Ισχαιμικού ΑΕΕ. Τα ποσοστά θνησιμότητας και λειτουργικής ανεξαρτησίας στους 3 μήνες ήταν υψηλότερα και χαμηλότερα, αντίστοιχα, σε ασθενείς με κακό παράπλευρο δίκτυο. Οι ασθενείς με προθεραπεία με στατίνη είχαν τάση μη στατιστικώς σημαντική για καλύτερη λειτουργική έκβαση. 5. Σε 9 μελέτες (1186 ασθενείς με οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ) η προθεραπεία με στατίνη συσχετίστηκε με χαμηλότερο τελικό όγκο εμφράκτου σε σύγκριση με την απουσία προθεραπείας με στατίνη. Στην υπο-ομάδα ασθενών που λάμβαναν προθεραπεία με στατίνη παρατηρήθηκε τάση για πιο συχνή καταγραφή ικανοποιητικής παράπλευρης κυκλοφορίας στην αγγειογραφία . Η ανάλυση υποομάδων κατέδειξε μειωμένο τελικό όγκο εμφράκτου στους ασθενείς με ισχαιμικό ΑΕΕ αθηρωματικής αιτιολογίας που ελάμβαναν προθεραπεία με στατίνη. Συμπεράσματα Η προθεραπεία με στατίνη σε ασθενείς με οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ αθηρωματικής αιτιολογίας φαίνεται να σχετίζεται με καλύτερα πρώιμα αποτελέσματα όσον αφορά τη βελτίωση της νευρολογικής σημειολογίας, την αναπηρία, την επιβίωση και την υποτροπή του εγκεφαλικού επεισοδίου. Η προθεραπεία με στατίνη σε αυτούς τους ασθενείς σχετίζεται με μειωμένη παρουσία MES και χαμηλότερο φορτίο MES σε μια προοπτική πολυκεντρική μελέτη και η συσχέτιση αυτή είναι πιθανώς δοσοεξαρτώμενη. Η προθεραπεία με στατίνη φαίνεται να σχετίζεται με χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης MES σε ασθενείς με οξεία εγκεφαλική ισχαιμία λόγω αθηρωμάτωσης στη μετα-ανάλυση μελετών παρατήρησης. Σε μια μικρή ομάδα ασθενών με οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ σε έδαφος απόφραξης μεγάλου αγγείου που έλαβαν θεραπεία με μηχανική θρομβεκτομή, η προθεραπεία με στατίνη σχετίστηκε με μη σημαντική τάση για πιο συχνή καταγραφή ικανοποιητικής παράπλευρης κυκλοφορίας στην ψηφιακή αφαιρετική αγγειγοραφία εισόδου. . Η προθεραπεία με στατίνη φαίνεται να σχετίζεται με μειωμένο τελικό όγκο εμφράκτου, ειδικά σε ασθενείς με Ισχαιμικό ΑΕΕ αθηρωματικής αιτιολογίας, στη μετα-ανάλυση μελετών παρατήρησης.Background Atherosclerosis is a major cause of ischemic stroke that can be effectively prevented with appropriate lifestyle modifications and control of cardiovascular risk factors. Even though statin pretreatment (SP) is associated with better functional outcomes and lower risk of mortality in acute ischemic stroke, there are limited data evaluating this association in acute ischemic stroke (AIS) due to large artery atherosclerosis (LAA), which carries the highest risk of early stroke recurrence. There is also limited data on the underlying mechanism of this beneficial effect in terms of statin-induced reduction in artery-to-artery embolism and infarct volume as well as statin-induced improvement of collateral circulation. Methods 1. Consecutive patients with acute LAA were prospectively evaluated from 7 tertiary-care stroke centers during a 3-year period. The outcome events of interest were neurologic improvement during hospitalization, favorable functional outcome (FFO), recurrent stroke, and death at 1 month. Statistical analyses were performed using univariable and multivariable Cox regression models adjusting for potential confounders. All analyses were repeated following propensity score matching. 2. We prospectively evaluated consecutive patients with first-ever acute cerebral ischemia because of LAA in 3 tertiary stroke centers over a 2-year period. All patients underwent continuous 1-hour transcranial Doppler monitoring of the relevant intracranial vessel and microembolic signals (MES) were recorded. SP was recorded and dichotomized as high dose or low-to-moderate dose. 3. We performed a systematic review and meta-analysis of available observational studies reporting MES presence/absence or MES burden, categorized according to SP status, in patients with acute cerebral ischemia because of symptomatic (≥50%) LAA. We also performed a sensitivity analysis of studies with data on MES burden categorized according to SP status, and an additional subgroup analysis in patients receiving higher-dose SP. 4. Consecutive LVO patients treated with mechanical thrombectomy in two centers in Greece were evaluated during a three-year period. Collateral status was assessed on digital subtraction angiography. Baseline characteristics, admission stroke severity and three-month functional outcome were recorded. The effect of statin pretreatment was compared to angiographic collaterals and clinical outcomes. 5. We performed a systematic review and meta-analysis to evaluate the association of SP with collateral circulation and final infarct volume (FIV) in AIS patients. We used a random-effects model for all the analyses, and pooled standardized mean differences and odds ratios on FIV and collateral status according to SP history, respectively. Results 1. Statin pretreatment was documented in 192 of 516 consecutive patients with LAA. Statin pretreatment was associated with greater neurologic improvement during hospitalization and higher rates of 30-day FFO in unmatched and matched analyses. It was also related to lower risk of 1-month mortality and stroke recurrence in unmatched and matched analyses. 2. SP was documented in 43 of 106 LAA patients. There was a significant dose-dependent effect between SP and MES prevalence. Similarly, a significant dose-dependent effect was documented between SP and MES burden. In multivariable logistic regression analysis adjusting for demographics, vascular risk factors, location of LAA, stroke severity, and other prevention therapies, SP was associated with lower likelihood of MES presence. In addition, SP was also independently related to higher odds of functional improvement. 3. Seven eligible study protocols were identified (610 patients, 54% with SP). SP was associated with a reduced risk of MES detection during transcranial Doppler monitoring, with substantial heterogeneity between studies. In studies reporting MES burden (n=4), a significantly lower number of MES were identified in patients with compared with those without SP with no evidence of heterogeneity between studies. Subgroup analysis revealed that higher-dose SP further reduced the risk of detecting MES, with no evidence of heterogeneity between studies. 4. Patients with poor collaterals on DSA were more likely to harbor tandem occlusions and present with higher admission median NIHSS-scores. Patients with poor collaterals had higher median mRS-scores at discharge and at three-months. The three-month mortality and functional independence rates were higher and lower respectively in LVO patients with poor collaterals. Patients with SP showed a tendency for better collaterals that did not reach statistical significance. 5. We identified 9 eligible studies (1186 AIS patients). History of SP was associated with lower FIV compared to negative history of SP. A trend towards good collateral scores was observed in the SP group. Subgroup analysis demonstrated reduced FIV among atherosclerotic stroke patients with history of SP. Conclusions Statin pretreatment in patients with acute LAA appears to be associated with better early outcomes regarding neurologic improvement, disability, survival, and stroke recurrence. SP in patients with acute LAA is related with reduced MES presence and lower MES burden with an apparent dose-dependent association. SP seems to be associated with a lower incidence and burden of MES in patients with acute cerebral ischemia due to underlying large artery atherosclerosis in a meta-analysis of observational studies. In patients with acute ischemic stroke due to large vessel occlusion treated with MT, statin pretreatment showed a non-significant trend for better collaterals. SP appears to be associated with decreased FIV, especially in atherosclerotic AIS, in a meta-analysis of available observational studies