Stijnen, Pieter Jan

Dutch

Onderzoek naar de relatie tussen de antistoffen, het geneesmiddel en de thrombocyt bij de immunologische reactie, welke leidt tot plaatjesdestructie, werd verricht met behulp van evenwichtsdialyse experimenten en lymfocytenkweken. ... Zie: Samenvattin

ARTS repository - University of Groningen

   University of GroningenWaarnemingen over de pathogenese van de ziekte van WerlhofStijnen, Pieter JanIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:1973Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Stijnen, P. J. (1973). Waarnemingen over de pathogenese van de ziekte van Werlhof: een analyse van debetekenis van geneesmiddelen en andere exogene factoren bij thrombocytopenische purpura. s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 20-06-2022LSAMENVATTINGIn hoofdstuk r  z i jn een aantal  gegevens ui t  de l i teratuurverzameld  over  de  pa thogenese van th rombocy topen ischepurpura  (M.  wer lho f ) ,  waarb i j  in  he t  b Í j zonder  aandacht  word tgeschonken aan t l r rombocytopenie ten gevolge van overge-voe l ighe id  voor  geneesmidde len .In hoofdstuk I I  wordt  een beknopt overzicht  gegeven vande belangr i jkste in v i t ro methoden voor het aantonen vandoor  gebru ik  van geneesmidde len  ge induceerde an t is to f fenmet ef fect  op thrombocyten.In  hoofds tuk  I I I  worden de  b i j  he t  e igen onderzoek  ge-bru ik te  methoden beschreven.  Door  ons  is  gezocht  naareen in  v i t ro  methode,  waarmede het  moge l i j k  zou  z i jn  omthrombocytopenie ten gevolge van overgevoel igheid voor eengeneesmidde l  te  d i f fe ren t ië ren  van id iopath ische th rombo-cy topen ische purpura .  Daar toe  maakten  w i j  gebru ik  van dep laa t jes fac tor  3  ac t iva t ie tes t  (PF 3  tes t ) ,  we lke  door  Horo-w i tz  e .  a .  werd  ge in t roduceerd  b i j  de  d iagnos t iek  van th rom-bocy topen ie  door  a l le rg ie  ten  opz ich te  van geneesmidde len .Deze tes t  i s  gebaseerd  op  een toename van de  ac t iv i te i tvan  p laa t jes fac tor  3  in  een incubat iemengse l  bes taande u i tnormaa l  p laa t jes r i j k  p lasma,  serum van de  pa t ien t  en  eenop loss ing  van he t  med icament ,  in  verge l i j k ing  met  eenmengse l  van  normaa l  p laa t jes r i j k  p lasma,  he tze l fde  serumen fysiologisch zout. .onderzoek  naar  de  re la t ie  tussen de  an t is to f fen ,  he t  ge-neesmidde l  en  de  th rombocy t  b i j  de  immuno log ische reac-t ie ,  we lke  le id t  to t  p laa t jesdes t ruc t ie ,  werd  ver r i ch t  metbehulp van evenwichtsdialyse exper imenten en lymfocyten-kweken.  Met  behu lp  van evenwich tsd ia lyse  exper imenten werdde a f f in i te i t  van  IgG f rac t ies ,  bere id  u i t  pa t ien tensera ,  be-paa ld  voor  op loss ingen van he t  rad ioac t ie f  gemerk te  genees-midde l  in  versch i l lende concent ra t ies .  Het  op t reden van invi t ro st imulat ie van lymfocyten, afkom st ig van pat ientenmet  de  z iek te  van Wer lho f ,  door  de  onderzochte  genees-midde len  werd  zowel  mor fo log isch  beoordee ld  a ls  ook  be-9 4i t  de l i teratuurrbocytopenischeaandacht wordtge van overge-ht  gegeven van)t aantonen van:rde ant istof feno n d e r z o e k  g e -È  Ë u í , r . r t .  l l l  l l 9 : 4 1Ui jk  zon zi jn omigheid voor eenische th rombo-gebruik van deIke  door  Horo-, iek van throm-'eneesmidde len .'an de act iv i te i t: I  bes taande u i tpat ient  en een. i jk ing met eenretzel fde serum;tof fen,  het ge-c log ische reac-:d  ver r i ch t  m e ten lymfocyten-er imenten  werdien tensera ,  be-nerk te  genees-rptreden van ini  van pat ientenizochte  genees-: ld  a ls  ook  be-paald met behulp van lac-thyrnidine incorporat ie exper imen-ten .In hoofdstuk IV worden de kl in ische en laborator iumge-gevens beschreven van 29  door  ons  onderzochte  pa t ien tenmet  versch i l lende vormen van de  z iek te  van Wer lho f .  Dezezí jn samengevat in de tabel len IV,  v en vI .  De pat ientenwerden verdee ld  in  4  g roepen:A. pat ienten met thrombocytopenie optredend na het gebruikvan geneesmidde len ;B.  pa t ien ten  met  z .  g .  id iopath ische th rombocy topen ischepurpura;c .  pa t ien ten  met  th rombocy topen ie  en  een pos i t ie f  LE-ce lfenom e en;D .  p a t . i e n t c : Í \  Í í r r t  i r u ê \ - - i r r t c c l i c u z e  ï t r r o r Í r l r t r t : y l . ( ) [ ) r - r t  I  P -l \ o  i -  + ^ l ^ ^ 1  T \ 7  -  ^ -  ' - -  -  1  t  a  Ii lat ienten -" i r ,  du , iukte van \Merlhof komen overeen met ge-g",r"n.  u i . t  de l i teratuur.  Wi j  vonden bi j  2 pat ienten metth rombocy topen ie  op t redend na  he t  gebru ik  van geneesmid-de len  een normale  levensduur  van de  th rombocy ten ,  te rw i j ldeze b i j  de  over ige  pa t ien ten  te lkens  du ide l i j k  verkor t  was .Derge l i j ke  waarnemingen z i jn  ook  door  andere  au teurs  ver -meld .  Op grond h ie rvan is  he t  aannemel i j k ,  da t  overgevoe-I ighe id  voor  geneesmidde len  zowel  to t  verhoogde per i fe redes t ruc t ie  a ls  to t  ges toorde aanmaak van th rombocy ten  aan-le id ing  kan geven.B i j  onze pa t ien ten  met  th rombocy topen ie  op t redend na  he tgebru ik  van genpesmidde len  l i j ken  voora l  ace ty lsa l i cy lzuur ,ch in ine  en  ch lo roqu ine  veran twoorde) " i j k  voor  de  induc t ievan deze aandoen ing .  Het  a fnemen van een zeer  nauwkeur igeanamnese is  in  d i t  verband van gro te  be teken is ,  waarb i jook  nadrukke l i j k  moet  worden ge in fo rmeerd  naar  he t  gebru ikvan geneesmidde len ,  d ie  door  de  pa t ien t  vaak  n ie t  a ls  zo-dan ig  worden beschouwd,  met  name ana lge t ica ,  laxant ia  ensedat iva .De duur van de thrombocytopenie vanaf het staken van hetverdachte  geneesmidee l  i s  b i j  de  meeste  van onze pa t ien tenlanger  dan door  sommige au teurs  in  de  l i te ra tuur  word tvermeld .  B i j  enke le  pa t ien ten  was er  ze l fs  een u i tgespro-ken chron isch  be loop.U i . t  onze ervar ing  b leek ,  da t  ook  b i j zondere  aandacht  moetworden geschonken aan de  be teken is  van versch i . l lende in fec-9 5.L-t ies voor de induct ie van di t  z iektebeeld.  Opval lend wasdat  b i j  sommige pa t ien ten  (n r .  10 ,  t2 ,  2 l )  met  pos t -med i -camenteuze en met id iopathische thrombocytopenie een r ie-c id ief  optrad in aanslui t ing aan een l ichte verkoudheid of"  gr iep" .  Ook kunnen recidiverende ur ineweginfect ies be-langr i jk  z i jn voor de act ivat ie van deze aandoening. Specialevermelding verdienen echter in di t  verband Salmonel la- in-fec t ies ,  zoa ls  deze b i j  2  pa t ien ten  werden waargenomen.De z iek tegesch ieden is  van pa t ien t  23  werd  in  d i t  p roe f -schr i f t  u i tvoer ig t reschreven en demonstreert  het  belang vaneen dergel i jke infect ie voor de act ivat ie van het z iektepro-c e s .Op grond van deze kl in ische waarnemingen l i jk t  het  onstoe dat grote betekenis moet worden toegekend aan de ver-schi l lende exogene factoren voor de act iver ing van de ziektevan Werlhof.  El iminat ie van de genoemde exogene agent iais  o .  i .  dan  ook  een essent iee l  onderdee l  van  de  behande l ingvan pat ienten met verschi l lende vormen van de ziekte vanWe rlhof .In hoofdstuk V worden de resul taten van het in v i t ro on-derzoek  besproken.  B i j  B  van de  24  onderzochte  pa t ien tenkonden wi j  met behulp van de plaat jesfactor 3 test  ant istof fenaantonen welke werkzaam zt jn op de thrombocyt in aanwe-z ighe id  van acety lsa l i cy lzuur .  Wi j  konden echter  geen spe-ci f ieke af f in i te i t  tot  acetylsal icylzuur aantonen van IgG frac-t ies ,  bere id  u i t  sera  van pa t ien ten  d ie  pos i t ie f  voor  d i tm idde l  waren in  de  PF 3  tes t .  Zowe|  de  resu l ta ten  van he tmor fo log ische onderzoek  a ls  de  met ingen van de  l4c - thy-midine incorporat ie toonden aan, dat acetylsal icylzuur nietin staat was lymfocyten van 5 onderzochte pat ienten te st i -mu leren .Uitbreiding van het onde rzoek met chinine en chinidine inde PF 3  tes t  toonde aan da t  b i j  de  he l f t  der  onderzochtepat ienten ant istof fen voorkomen, welke werkzaam zLJn op dethrombocyt in aan\Mezigheid van deze medicamenten.Bi j  aanwezigheid van chloroquine bleken al le onderzochtepat ien tensera  in  de  PF 3  tes t  pos i t ie f  te  z i1n .  Zowel  seravan pat ienten, bi j  wie thrombocytopenie ontstond na het ge-bruik van chloroquine, als ook sera van pat ienten, die di tgeneesmidde l  noo i t  hadden gebru ik t ,  gaven pos i t ieve  u i t -9 6Opvallend wasmet  pos t -med i -r topenie een re-:  verkoudheid ofveginfect ies be-cening. SpecialeI  Salmonel la- in-n waargenomen.'d in di t  proef-I  het  belang vann het z iektepro-len l i jk t  het  onsend aan de ver-tg van de zíekteexogene agent iar  de behandel ingrn de ziekte vanhet in v i t ro on-zochte pat ienteni  test  ant istof fenbocyt in aanwe-ch ter  geen spe-rn van IgG frac-osi t ief  voor di tsul taten van hetvan de  1+C- thy-[sal icylzuur nietpat ienten te st i -en chinidine inder  onderzochte7-aam zijn op de:amenten.r I Ie onderzochtei jn .  ZoweL serar tond na  he t  ge-r t ienten, die di tr  pos i t ieve  u i t -komsten.  Deze resu l ta ten  van ch lo roqu ine  konden wordengereproduceerd  met  IgG f rac t ies ,  bere id  u i t  deze sera .Er was echter geen binding van chloroquine aan igG fract iesvan 3 onderzochte pat ienten aantoonbaar in evenwichtsdia-lyse exper imenten. Wi j  verkregen ook negat ieve ui tkomstenmet chloroquine in lymfocytenkweken.Het  meest  werkzaarn  in  de  PF 3  tes t  waren pa t ien tenserain  aanwez ighe id  van para-ch lo romercur ibenzeensu l fonzuur(PCMBS) .  Van deze s to f  i s  u i t  onderzoek ingen van A ledor te.  a.  bekend, dat het ui ts lu i tend sul fhydryl-groepen aan debui tenzi jde van de celmembraan blokkeert  en niet  in de celpenet reer t .  Het  e f fek t  van  pa t ien tensera  konden w i j  repro-duceren met  h ie ru i t  ge iso leerde  IgG f rac t ies .Ant istof fen afhankel i jk  van membraan SH-inhibi t ie r ,verdendoor ons gevonden bi j  a l le pat ienten ui t  de groepen A, B,C en  D.  B i j  s lech ts  3  van de  I  onderzochte  pa t ien ten  kondenwi j  aantonen dat deze ant istof fen in aanwezigheid van PCMBScomplement binden.De ant istof fen bleken ook werkzaam te z i jn in de PF 3tes t  b i j  aanwez ighe id  in  he t  incubat iemengse l  van  ouaba ine ,een s to f  waarvan bekend is  da t  he t  spec i f iek  de  Na* ,  K*pomp remt  door  b lokkade van de  membraan ATP-ase.Tenslot te bleken deze ant istof fen in staat te z i jn het ef-fek t  van  een osmot ische ce lbeschad ig ing  te  doen toenemen.In  hoofds tuk  VI  worden de  conc lus ies  van he t  onderzoekbesproken. In de l i teratuur wordt  a lgemeen aangenomen datb i j  a l le rg ische reac t ies  ten  opz ich te  van geneesmidde len  deant istof fen speci f iek z i jn voor het gebruikte geneesmiddelo f  een metabo l ie t  daarvan.  Het  geneesmidde l  word t  derha lvebeschouwd als een equivalent van een hapteen, bekend ui tde  exper imente le  immuno log ie .  Het  k lass ieke  voorbee ldh ie rvan is  de  voora l  door  Ackroydbestudeerde th rombocy to-pen ie  na  gebru ik  van SedormidR"  Het  z .  g .  k lass ieke  typevan overgevoe l ighe id  voor  geneesmidde len  heef t  een aanta lk l in ische kenmerken,  we lke  werden besproken in  hoofds tukI .  Ve le  geva l len  van overgevoe l ighe id  voor  geneesmi .dde lenhebben echter  een ander  k l in isch  be loop,  zoa ls  u i t  gegevensin  de  l i te ra tuur  bekend is  en  ook  b i j  onze e igen pa t ien tenwerd  waargenomen.  B i j  onze onderzoek ingen naar  he t  im-muno log ische reac t iepat roon,  da t  le id t  to t  th rombocy ten-9 7Ldest ruc t ie ,  hebben w i j  deze eerder  genoemde spec i f i c i te i tvan de immunologische react ie niet  kunnen aantonen. Wi jhebben bi j  het  merendeel  van onze pat ienten ant istof fen ge-vonden, welke niet  speci f iek zí1n voor een geneesmiddelmet een bepaalde moleculaire structuur.  Het moge duidel i jkzí jn dat de ant istof fen,  welke door ons werden aangetoondbij verschil lende vormen van de zíek|e van Werlhof, nietovereenkomen met  de  an t is to f fen ,  zoa ls  deze beschrevenzi jn bi j  het  k lassieke type van al lergische thrombocytopenie,de  SedormidR - th rombocy topen ie .Door  ons  werd  voor  de  door  ons  waargenomen vorm vanovergevoe l ighe id  voor  geneesmidde len  een hypothese opge-s te ld ,  waarmee het  moge l i j k  i s  onze \Maarnemingen te  ver -k la ren .  Wi j  nemen aan da t  de  be t re f fende geneesmidde leneen verander ing  van de  ce lmembraan der  th rombocy t  teweegbrengen,  we lke  verander ing  op  z íchzeLf  voor  de  ce l  n ie tle taa l  i s ,  maar  vo ldoende kan z i1n  om een immuno log ischmechan isme in  gang te  b rengen,  da t  tegen een componentin  de  veranderde ce lmembraan ger ich t  i s .  Voor  d i t  immu-no log isch  reac t iepat roon is  de  te rm "  spo i led  membrane a l -le rgy"  voorges te ld .Het optreden van een immunologische react ie wordt  h ier-b i j  n ie t  bepaa ld  door  de  aanwez ighe id  van een geneesmidde lmet  een spec i f ieke  s t ruc tuur ,  maar  door  de  induc t ie  vaneen bepaa lde  verander ing  in  de  p laa t jesmembraan.Ant istof fen afhankel i jk  van membraan SH-inhibi t ie werdendoor ons gevonden bi j  pat ienten met thrombocytopenie na ge-bru ik  van geneesmidde len ,  b i j  pa t ien ten  met  z ,g .  id i .opa-thische thrombocytopenische purpura,  b i j  pat ienten metth rombocy topen ie  en  een pos i t ie f  LE-ce l  fenomeen en b i jpa t ien ten  met  pos t - in fec t ieuze th rombocy topen ie .  D i t  w i j s te r  op  da t  de  an t is to f fen  aanwez ig  b i j  versch i l lende vormenvan de ziekte van Werlhof afhankel i jk  z i jn voor hun werk-zaamheid van een ident ieke membraanverander ing. Wi j  z i lnvan men ing ,  da t  de  versch i l lende e t io log ische fac to ren ,  we l -ke  van be lang z i jn  voor  d i t  z iek tebee ld ,  een ident iek  e f fek top de plaat jesmembraan hebben. Deze in het laborator iumverkregen gegevens kunnen een ongedwongen verk la r ing  ge-ven van de  eerder  vermelde  k l in ische waarneming,  da t  b i jhe tze l fde  ind iv idu  een ep isode van th rombocy topen ie  kan op-t reden na  gebru ik  van chemica l iën ,  d ie  a l le rg ische th rom-9 Bpecificiteittonen. Wij; tof fen ge-reesmidde le duideli jkaangetoondrlhof, nietbeschrevenlcytopenie,r vorm vanhese opge-len  te  ver -esmidde lenrcyt  te.weegde cel  n ietnunologischcomponent'  d i t  immu-mbrane a I -wordt  h ier-eneesmidde linductie vanrn .r i t ie werdenpenie na ge-z ,  g .  id iopa-t ienten met)meen en bi jie.  Di t  rv i js t:nde vormen'  hun werk-g. Wij zijn?ren ,  we l -tiek effektrrator iumrr ing ge-dat bi jkan  op-throm -bocytopenie kunnen induceren en naderhand in aanslui t ingaan een infect ie.  De verander ing, die de membraan ant igeneeigenschappen geeft ,  is  een beschadiging die gepaard kangaan met een stoornis van het natr ium-kal ium transportmechan isme.Onzes inziens verdient het de voorkeur de antÍstof fen aan-wezig bi j  pat ienten met de bovengenoemde vormen van deziekte van Werlhof aan te duiden als "spoi led membrane"ant istof fen.  Daarmee wordt te kennen gegeven, dat voor dewerkzaamheid van deze ant istof fen een verander ing van decelmembraan noodzakel i jk  is ,  welke tot  stand kan komenonder invloed van verschi l lende exogene factoren, zowelbekende a ls  onbekende.  To t  de  bekende fac to ren  nroe tenworden gerekend geneesmidde len  en  versch i l lende in fec t ies .Samenvattend moet worden gezegd dat onze pogingen ommet  behu lp  van in  v i t ro  methoden door  geneesmidde len  ver -oorzaakte thrombocytopenie te di f fe rent iêren van id iopathischethrombocytopenische purpura niet  succesvol  waren. Wi j  z i jnvan mening dat k lassi f icat Íe van id iopathische thrombocy-topenische purpura als een auto- immuun aandoening, apartvan thrombocytopenie door gebruik van geneesmiddelen enpost- infect ieuze thrombocytopenie,  de k l in icus er toe heeftgebracht het belang van exogene factoren, die het react ie-pa t roon kunnen ac t iveren ,  te  verwaar lozen.  Wi j  beschouwende z iek te  van Wer lho f  a ls  een abnormaa l  reac t iepat roon opexogene factoren, die een " f inal  common pathway" van im-muno log ische ce lbeschad ig ing  ac t iveren .a o

Waarnemingen over de pathogenese van de ziekte van Werlhof:een analyse van de betekenis van geneesmiddelen en andere exogene factoren bij thrombocytopenische purpura

https://pure.rug.nl/ws/files/14655547/Stijnen.PDF

Waarnemingen over de pathogenese van de ziekte van Werlhof:een analyse van de betekenis van geneesmiddelen en andere exogene factoren bij thrombocytopenische purpura

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

ARTS repository - University of Groningen