Bencini, Anthony F.

Dutch

De proeven in dieren dienden om zowel het algemene farmacokinetische gedrag en het spierverslappende effect van vecuronium te karakteriseren alsmede om de functie van de lever in de verdelinge en eliminatie van vecuronium nauwkeuriger te definiëren. Het is echter bekend dat zowel de effecten als de verwerking van spierverslappers door het lichaam bij de mens kan afwijken van die bij het dier. Daarom werden de farmacokinetiek en farmacodynamiek van vecuronium ook onderzocht bij mensen. ... Zie: Samenvattin

ARTS repository - University of Groningen

   University of GroningenPharmacokinetic basis of the neuromuscular blocking effects of vecuronium bromide; a studyin animals and manBencini, Anthony F.IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:1986Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Bencini, A. F. (1986). Pharmacokinetic basis of the neuromuscular blocking effects of vecuronium bromide;a study in animals and man. s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 20-06-2022SAMSIVT\TTINGDe in sectie II beschreven experirnenten bestaan uit onderzoekingen inzowel dieren als mensen.DierexperinrentenÉze zíjn ontworpen qn het farmacokinetische patroon van vecuroniun ende relatie met reuroÍÍrusculair-blokkerende werking aan te tonen.Het eerste onderzoek in dieren (hoofdstuk 6) betrefÈ het algsnenefarrnacokinetische gedrag van vecuroniwn en het reuromusculairblokkerende effect in de kat. Verder werd bij deze experimenten doormiddel van afsluiting van de nierarterieën het effect vannierinsufficiëntie gesimuleerd. Zowel de verdeling en eliminatie als ookde korte duur en het snelle herstel van vecuronirm in de kat hrerdenaangetoond. Afbinding van de nierarterieën had geen significant effectop de farmacokinetiek en op de verslappende werking van vecuroniwn,hetgeen aantoont dat de nier weinig invloed heeft op de verdeling enuitscheiding van vecuroniun. Grote hoeveelheden vecuronirnn werdendaarentegen in onveranderde vorm of als het 3-hydroxy derivaatuitgescheiden in de gal; de lever bleek dus uitermate belangrijk voor deuitscheiding van vecuroniun.De rol van de lever werd nader onderzocht door het bestuderen van defarmacokinetiek van vecuronir.m in het gefsoleerde leverpieparaat van derat (hoofdstuk 7). In vergelijking met pancuroniun bleek de levervecuronirm z@x srel op te ngnen, te metaboliseren en uit te scheiden.De enige metaboliet die gevorrd werd, de 3-hydroxy metaboliet, werdzoweL in de gal als retrograad in het perfusienredirm uitgescheiden. Delever speelt een c-entrale rol bij de verdeling en uitscheiding vanvecurgniun in de rat.Nadat het belang van de lever voor de farmacokinetiek van vecuroniun wasvastgesteld, verd de relatie tussen oprame door de lever en het205spierverslappende effect van vecuroniun en de 3 mogelijke metabolietenonderzocht in de kat (hoofdstuk 8). De lever werd tijdelijk afgeslotenvan de circulatie, zodat dit orgaan geen rol meer kon spelen in hetfarmacokinetisch systeqn dat vecuroni.un verv/erkt. Dit resulteerde inverlenging en vertraagd herstel van de door vecuroniun of een van de 3metabolieten veroorzaakte spierverslapping. De zo door leverdysfurctieteweeggebrachte farmacokinetische veranderingen schenen zodanig te zijndat zelfs het spierverlanrnende effect veranderde.K1 inische exper i.mentenDe proeven in dieren dienden om zowel het algemene farmacokinetischegedrag en het spierverslappende effect van vecuroniwn te karakteriserenalsmede om de furctie van de lever in de verdelinge en el-iminatie vanvecuronir.m nauwkeuriger te definiëren. Het is echter bekend dat zowel deeffecten als de verwerking van spierverslappers door het lichaam bij demens kan afwijken van die bij het dier. Daarom werden de farmacokinetieken farmacodynamiek van vecuronirm ook onderzocht bij mensen.Het eerste onderzoek in de mens (hoofdstuk 9) werd uitgevoerd metmedewerking van gezonde vrijwilligers. Het effect van vecuroniwn in eenvan de bloedcirculatie afgesloten arm werd vergeleken met het effect vanpancuroniwn. Door deze techniek was het mogelijk crn bij de mens heteffect van een tot dan toe onbekende spierverslappeï te vergelijken metdat van het klinische gebruikte pancuronium. Bovendien kon in dezeexperimenten een kleine dosis gebruikt worden, zodat eventueleongewenste effecten tot een minimun beperkt zouden blijven. Ditonderzoek gaf aan dat vecuroniwn bij de mens een kortere verslappendewerking zou hebben, die veel sneller herstelt dan de door pancuroniunveroorzaakte verslapping.De basale farmacodynamische effecten van vecuroniur werden bestudeerd ineen proefonderzoek in patiënten onder algehele anaesthesie (hoofdstuk20610). SpierverslaPping iinwerkingstijd' veel I'spierverslaPPersr en heteffecten gezien enspierverslaPPende effe<afwezig bij vecuroniun.De inwerkingstijd van dtnader onderzocht Ín (proefonderzoek (hoofdslverslapPing van de stemlDit kon in deze studie Iwerd pas 3 minutenintubatiecondities verk:de verslapPing dan die 'In hoofdstuk 12 werd hein patiënten onderzochtkinetiek van vecuronlumkinetiek in de kat (hoo- vecuroniLïn heeft eespierverslappers en- slechts 252 vanuitgescheiden. Nieeffect oP het farwerking van vecuronAfgezien van het feit d3-compartimenten modelde kat en de mens dat ivan vecuronitmverslaP5vecuroniurn. Het Ís adistr ibutievolunes inr ' lDe kinetiek en de effe<10). Spierverslapping door vecuronir.m vertoont een relatief srelleinwerkingstijd, veel korter dan andere (oudere) nietdepolariserendespierverslappersr en het had een korte hersteltijd. Er werden geen na-effecten gezien en er was geen aantoonbare cunulatie van hetspierverslappende effect bij herhalingsdoseringen. Tachycardie wasafilezig bij vecuronirm.De inrarerkingstijd van de spierverslappende rarerking van vecuronium werdnader onderzocht in de derde studie in patiënten (hoofdstuk 11). Hetproefonderzoek (hoofdstuk 10) had aangegeven dat vroegtijdigeverslapping van de stembandspieren een snelle intubatie nogelijk maakte.Dit kon in deze studie niet bevestigd worden. l,let a1s met pancuroniunwerd pas 3 minuten na de toediening van vecuroniun uitstekendeintubatiecondities verkregen; een duidelijk langere inwerkingstijd vande verslapping dan die ralelke verkregen wordt Íêt suxamethonitln.In hoofdstuk 12 werd het basale farmacokinetische patroon van vecuroniumin patiënten onderzocht en het effect van nierinsufficiëntie hierop. Dekinetiek van vecuroniun bij de mens kpan grotendeels overeên met dekinetiek in de kat (hoofdstuk 6):- vecuroniun heeft een grotere klaring dan andere nietdepolariserendespierverslappers en- slechts 252 van de vecuroniwrdosis wordt door de nierenuitgescheiden. Nierinsufficiëntie heeft daardoor slechts een geringeffect op het farmacokinetiscte gedrag en de spierverslappendewerking van vêcuroniwn.Afgezien van het feit dat de verdeling van vecuroniun bij de mens eeÍr3-compartimenten model volgde, was een ander belangrijk verschil tussende kat en de rnens dat de concentratie, corresponderend met het herstelvan vecuroniwmzerslapping, wordt bereikt in de verdelingsfase vanvecuroniwn. Hêt is daarom te verwachten dat veranderingen indistributievol-mes invloed hebben op de r,erkingsduur van vecuroniun..De kinetiek en de effecten van vecuroniun werden tenslotte verqeleken207-met die van de moederstof pancuronir.:rn in de experimenten, beschreven i.nhoofdstuk 13, In deze studie werden, onder dezelfde experimenteleonstandigheden, de onderl iggende f armacokinet ische processen onder zocht,die verantwoordelijk zouden kunnen zijn voor het otrmerkelijke verschilin spierverslappend effect van deze twee nauw verwante stoffen. Debetangrijkste bevindingen waren dat vecuroniun zowel een grotere klaringa1s een grotere verdelingssnelheid heeft dan pancuroniim. Het snelleherstel van verslapping na vecuroniun berust blijkbaar op de srellereverdeling van vecuroniun naar andere weefsels buiten de neuromusculairejurct ie, versterkt door een grotere klaring uit  het l ichaam.Tenslotte werd de furctie van de lever in de farmacokinetiek vanvecuroniwn onderzocht bij patiënten (hoofdstuk 14) crn te bepalen of delever bij de mens een even grote invloed heeft a1s bij dieren. Dezestudie toonde aan dat vecuroniun waarschijnlijk zeer snel verdeeld wordtnaar de 1ever, hetgeen kan samenhangen met de korte werkingsduur.Bovendien werd een groot deel van de toegediende vecuronium door delever uitgescheiden in de gal. Het is duidelijk dat de lever ook bijpatiënten een grote rol E)eelt bij de verdeling en eliminatie vanvecuroniurn en een beslisssrde factor is in het verloop van despierverslappende werking van vecuroniun in de mens.lo,!rt2 / 62CB

Pharmacokinetic basis of the neuromuscular blocking effects of vecuronium bromide; a study in animals and man

https://pure.rug.nl/ws/files/3396717/Bencini.PDF

Pharmacokinetic basis of the neuromuscular blocking effects of vecuronium bromide; a study in animals and man

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

ARTS repository - University of Groningen