Physique des jets de plasma froid. Étude fondamentale des streamers guidés et applications à l’oncologie

Abstract

Cold plasma jet sources are of major interest for medical applications, especially in oncology. Due to their chemical (production of reactive nitrogen and oxygen species), radiative (UV/visible radiation), thermal and electrical (electric field, current pulses) properties, cold plasma jets constitute an innovative therapeutic tool. Prior to clinical use, it is necessary to understand the fundamental physics mechanisms that govern their operation but also to create ad hoc sources to obtain significant anti-tumour efficacy from tumour models with a poor prognosis. This thesis is therefore positioned at the interface of two parts: on the one hand, a part dedicated to the physics of streamers and cold plasma jet sources carried out at the LPP (Laboratoire de physique des plasmas, Paris) and on the other hand, a part dedicated to oncology carried out at the CRSA (Centre de recherche Saint-Antoine, Paris) and the CRC (Centre de Recherche des Cordeliers, Paris). Firstly, this thesis focuses on a fundamental study dedicated to the physics of propagation and counter-propagation of streamers generated in plasma jets, interacting with 3 types of metallic targets: grounded ring electrode, grounded plane electrode and floating potential grid electrode. These targets correspond to elements that can be integrated into cold plasma jet sources for therapeutic use, in order to guarantee the absence of electrical and thermal risks. Using spectroscopic, electrical and rapid imaging diagnostics, it was possible to identify the existence of negative streamers counter-propagating at higher speeds than the incident streamers. A theoretical model of counter-propagation was thus developed. The addition of a floating potential grid electrode between the tube outlet (plasma source) and the grounded plane electrode allowed the identification of a streamer periodization phenomenon that appears for specific voltage and distance conditions: N streamers reaching the grid (with N between 1 and 6) leads to a single transmitted streamer reaching the target. Based on electrical and optical measurements, a model is proposed to analyse the parameters governing this periodization. This in-depth understanding of streamer-target interactions leads to the possibility of creating cold plasma jet sources for oncological applications, in particular plasma catheters that can be used in endoscopy. Two solid tumour models with a poor prognosis were studied: cholangiocarcinoma (biliary tract cancer) and non-small cell bronchial cancer (lung cancer). In the case of cholangiocarcinoma, in vitro experiments have demonstrated high anti-tumour efficacy, while at the same time offering advantages in terms of biological selectivity. Based on in vivo studies in mouse models and with a view to human applicability, a cold plasma catheter was used in two preclinical models: an ERCP trainer and a porcine post-mortem anatomical model. It was thus possible to demonstrate the absence of electrical and thermal risks. In parallel, the analysis of the effects of cold plasma on non-small cell lung cancer was the subject of 9 in vivo campaigns conducted on murine models during this thesis. Two plasma sources with different electrode configurations were compared, both of which consistently resulted in significant tumour growth inflections (p-value < 1e-4). An abscopal effect was also demonstrated on ectopic tumour models.Les sources à jet de plasma froid présentent un intérêt majeur pour les applications médicales, en particulier en oncologie. De par leurs propriétés chimiques (production d’espèces réactives de l’azote et de l’oxygène), radiatives (rayonnement UV/visible), thermiques et électriques (champ électrique, impulsions de courant), les jets de plasma froid constituent un outil thérapeutique innovant. En amont d’une utilisation clinique, il est nécessaire de comprendre les mécanismes de physique fondamentale qui régissent leur fonctionnement mais aussi de créer des sources ad hoc pour obtenir une efficacité antitumorale significative à partir de modèles tumoraux à pronostic sombre. Cette thèse se positionne donc à l’interface de deux volets : d’une part un volet dédié à la physique des streamers et des sources à jet de plasma froid menée au LPP (Laboratoire de Physique des Plasmas, Paris) et d’autre part un volet dédié à l’oncologie mené au CRSA (Centre de Recherche Saint-Antoine, Paris) et au CRC (Centre de Recherche des Cordeliers, Paris). En un premier temps, cette thèse porte sur une étude fondamentale dédié à la physique de propagation et de contre-propagation des streamers générés dans des jets de plasma, en interaction avec 3 types de cibles métalliques : électrode annulaire à la masse, électrode plane à la masse et électrode grille à potentiel flottant. Ces cibles correspondent à des éléments pouvant être intégrés aux sources à jet de plasma froid en vue d’une utilisation thérapeutique, afin de garantir l’absence de risque électrique et thermique. A l’aide de diagnostics spectroscopiques, électriques et d’imagerie rapide, il a ainsi été possible de mettre en lumière l’existence de streamers négatifs se contre-propageant à des vitesses supérieures à celles des streamers incidents. Un modèle théorique de la contre-propagation a ainsi pu être élaboré. L’ajout d’une électrode grille à potentiel flottant entre la sortie du tube (source plasma) et l’électrode plane à la masse a permis d’identifier un phénomène de périodisation des streamers qui apparaît pour des conditions précises de tension et de distance : N streamers atteignant la grille (avec 1N entre 1 et 6) conduit à un unique streamer transmis atteignant la cible. Sur la base de mesures électriques et optiques, un modèle est proposé pour analyser les paramètres régissant cette périodisation. De cette compréhension approfondie des interactions « streamers-cibles », découle la possibilité de créer des sources à jet de plasma froid en vue de répondre à des applications oncologiques, notamment des catheters plasma utilisables par endoscopie. Deux modèles de tumeurs solides avec un mauvais pronostic ont ainsi été étudiés : le cholangiocarcinome (cancer des voies biliaires) et le cancer bronchique non à petites cellules (cancer du poumon). Dans le cas du cholangiocarcinome, des expériences in vitro ont démontré une efficacité antitumorale élevée, tout en présentant des avantages en termes de sélectivité biologique. Sur la base d’études in vivo menées sur des modèles murins et dans la perspective d’une applicabilité chez l’humain, un cathéter à plasma froid a été utilisé sur deux modèles précliniques : un ERCP trainer et un modèle anatomique post-mortem porcin. Il a ainsi été possible de montrer l’absence de risque électrique et thermique. En parallèle, l’analyse des effets du plasma froid sur le cancer du poumon non à petites cellules a fait l’objet de 9 campagnes in vivo menées sur des modèles murins au cours de cette thèse. Deux sources à plasma présentant des configurations d’électrodes différentes ont été comparées, les deux entrainant systématiquement des inflexions de croissance tumorale importantes (p-valeur < 1e-4). Un effet abscopal a aussi été démontré sur des modèles tumoraux ectopiques