Η L-Dopa αποκαρβοξυλάση (DDC), η οποία καταλύει τη βιοσύνθεση της
κατεχολαμίνης ντοπαμίνης, εκφράζεται στο νευρικό σύστημα και σε 27 ακόμα
περιφερικούς ιστούς, όπως το ήπαρ, όπου ο ρόλος της παραμένει άγνωστος. Πρόσφατα,
το ένζυμο συσχετίστηκε με το σηματοδοτικό μόριο της PI3K. Στην συγκεκριμένη
εργασία επιβεβαιώνεται η συμμετοχή της DDC σε ιικές μολύνσεις και συγκεκριμένα
σε μολύνσεις με τον ιό της ηπατίτιδας C. Σε ηπατικά κύτταρα παρατηρήθηκε αρνητική
σχέση μεταξύ της DDC και της ιικής αντιγραφής. Ειδικότερα, η ιική αντιγραφή
φαίνεται να μειώνει τα επίπεδα του mRNA και τα επίπεδα του 120 kDa πρωτεϊνικού
συμπλόκου της DDC, ενώ ταυτόχρονα αυξάνει το 50 kDa πρωτεϊνικό μονομερές της
DDC. Η συσσώρευση του 50 kDa DDC μονομερούς είναι PI3K-εξαρτώμενο.
Επιπλέον, η ιική μόλυνση δεν αλλάζει το είδος των μεταγράφων DDC που
κωδικοποιούνται, ούτε την υποκυτταρική τοπολογία της DDC, ενώ δεν παρατηρείται
συνεντοπισμός του ενζύμου με τις θέσεις αντιγραφής του HCV. Η χημική αναστολή
της DDC αυξάνει την αντιγραφή και την μολυσματικότητα του HCV.
Η μόλυνση με ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) είναι η συχνότερη αιτία πρόκλησης
χρόνιας ηπατικής νόσου, παρά την ύπαρξη ασφαλών και αποτελεσματικών εμβολίων.
Ο καταλληλότερος τρόπος αντιμετώπισης για τη μείωση της νοσηρότητας και
θνητότητας από κίρρωση και ηπατοκυτταρικό καρκίνο, είναι η ανάπτυξη αντιικής
θεραπείας. Αυτή τη στιγμή δύο κατηγορίες αντιικών παραγόντων χρησιμοποιούνται
έναντι της λοίμωξης με HBV: ιντερφερόνες και νουκλεοζιτικοί/νουκλεοτιδικοί
αναστολείς του πολλαπλασιασμού του ιού. Ωστόσο, οι ανεπιθύμητες ενέργειες των
ιντερφερονών, αλλά και η συνήθης εμφάνιση ανθεκτικών στελεχών του ιού ΗBV κατά
τη χρήση των νουκλεοζιτικών αναλόγων, αυξάνουν την ανάγκη για ανάπτυξη νέων
αντιικών ουσιών για την αντιμετώπιση της ηπατίτιδας Β. Η ανάπτυξη μηνουκλεοζιτικών βενζιμιδαζολικών αναλόγων παρέχει μία πολλά υποσχόμενη
θεραπευτική στρατηγική. Στην προσπάθεια επέκτασης των σχέσεων δομής-δράσης
αυτών των μορίων, αξιολογήσαμε τη βιολογική δράση νέων αναλόγων που φέρουν
ιμιδαζο[4,5-b]πυριδινικό δακτύλιο, ως πιθανών αναστολέων έναντι του HBV. Κάποια
από τα ανάλογα παρουσίασαν αξιόλογη αντιική δράση με χαμηλή κυτταροτοξικότητα.L-Dopa decarboxylase (DDC), the enzyme that catalyzes dopamine biosynthesis, is
expressed in the nervous system and 27 more peripheral tissues, including the liver,
where its physiological role remains unknown. Recently, this enzyme was related to the
signaling PI3K protein. In this study, we show the involvement of DDC in viral
infections and more specific with Hepatitis C (HCV) virus. In liver cells we observed
negative association between DDC and HCV infection. Specifically, it seems that viral
infection reduces DDC mRNA levels and the levels of 120 kDa SDS-resistant
immunoreactive DDC complex and increase the intracellular levels of the ~50 kDa
DDC monomer. This effect appears to be dependent on the PI3K/AKT pathway. In
addition, viral infection doesn’t affect the DDC neuronal/non neuronal types or the
distribution of the protein in the cell, while it seems that there is no co-localization of
DDC and the viral replicase site. Finally, chemical inhibition of DDC increases viral
replication and infectivity.
Hepatitis B virus (HBV) infection is the most common cause of chronic liver disease
worldwide, despite the availability of safe and effective vaccines. Τhe best way to
reduce morbidity and mortality from cirrhosis and hepatocellular carcinoma is with
proper antiviral treatment. Currently, two major classes of agents are utilized in chronic
hepatitis B: the interferons and the nucleotide analogues. However, the side effects of
interferons and the high emergence of HBV drug-resistant strains arising from
nucleoside analogues, indicates the clinical need for the discovery of novel classes of
antiviral agents for the treatment of hepatitis B. The development of a series of nonnucleoside bezimidazoles is a promising therapeutic strategy. In an effort to contribute
to the structure-activity relationship studies we did screening to a number of novel
analogues bearing the more purine-like imidazo[4,5-b]pyridine scaffold and
investigated their biological activity as potential HBV inhibitors. Some of them showed
considerable antiviral effect with low cytotoxicity
