Εισαγωγή:
Τις τελευταίες δεκαετίες, τα παγκόσμια πρότυπα επίπτωσης και θνησιμότητας των διαφόρων καρκινικών τύπων έχουν σημειώσει ραγδαίες αλλαγές, οι οποίες οφείλονται σε σημαντικό βαθμό στις μεταβολές της κατανομής των συνυφασμένων με τον σύγχρονο τρόπο ζωής παραγόντων κινδύνου του καρκίνου. Η μετάβαση από τις μεταδοτικές στις εκφυλιστικές ανθρωπογενείς ασθένειες τοποθετούν τον καρκίνο του παχέος εντέρου τρίτο σε επίπτωση και δεύτερο σε θνησιμότητα. Μεταξύ των αλλαγών που συντελούνται στις αναπτυσσόμενες κοινωνίες συγκαταλέγεται και η εργασία σε βάρδιες που προκαλεί διαταραχή του φυσιολογικού ενδογενούς κιρκάδιου ρυθμού και έχει αναδειχθεί ως πιθανός παράγοντας κινδύνου της καρκινογένεσης. Τα αποτελέσματα, ωστόσο, των δημοσιευμένων επιδημιολογικών μελετών για την σχέση της εργασίας σε βάρδιες και του καρκίνου του παχέος εντέρου είναι περιορισμένα και συχνά αντικρουόμενα.
Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να ξεπεραστούν οι περιορισμοί που θέτουν οι μελέτες παρατήρησης και να εξεταστεί εάν τα γενετικά καθορισμένα χαρακτηριστικά του ύπνου έχουν αιτιακή επίδραση στον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου συνολικά, καθώς και ανά φύλο του ασθενούς και ανατομική εντόπιση του καρκίνου (κόλον, ανιόν κόλον, κατιόν κόλον, ορθό).
Μεθοδολογία:
Εφαρμόστηκε η μέθοδος της Μεντελιανής τυχαιοποίησης δύο δειγμάτων και οι μέθοδοι ανάλυσης ευαισθησίας για την αξιολόγηση των παραδοχών των βοηθητικών μεταβλητών σε περιληπτικά δεδομένα σε 341 SNPs για τον χρονότυπο, 56 SNPs για την αϋπνία και 90 SNPs για τη διάρκεια ύπνου. Τα περιληπτικά δεδομένα για τη συσχέτιση των επιλεγμένων SNPs με τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου σε 125,478 συμμετέχοντες (58,131 ασθενείς και 67,347 μάρτυρες) αντλήθηκαν από τον συνασπισμό της GECCO, ενώ τα περιληπτικά δεδομένα για τη συσχέτιση των SNPs με τα χαρακτηριστικά του ύπνου αντλήθηκαν από δημοσιευμένες GWAS σε 651,295 συμμετέχοντες για τον χρονότυπο (UK Biobank και 23andMe), 254,767 για τα συχνά συμπτώματα αϋπνίας, 470,528 για οποιαδήποτε συμπτώματα αϋπνίας (UK Biobank, HUNT και Partners Biobank) και 493,298 για τη διάρκεια ύπνου (CHARGE και UK Biobank).
Αποτελέσματα:
Ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου στους άντρες βρέθηκε μειωμένος κατά 13.6% στους ‘πρωινούς’ σε σχέση με τους ‘βραδινούς’ τύπους (IVW random effects OR: 1.005, 95% CI: 0.956, 1.057). Το αποτέλεσμα αυτό παρέμεινε στατιστικά σημαντικό μετά από αφαίρεση των έκτοπων πλειοτροπικών SNPs και επιβεβαιώθηκε από τις υπόλοιπες μεθόδους ευαισθησίας. Αντίστοιχα, η επίδραση του χρονότυπου στον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου στις γυναίκες δε βρέθηκε στατιστικά σημαντική (IVW random effects OR: 1.005, 95% CI: 0.956, 1.057). Από τις αναλύσεις των δεδομένων για τον ολικό καρκίνο του παχέος εντέρου και των στρωματοποιημένων δεδομένων, δεν υπήρξαν επαρκείς ενδείξεις για την αιτιακή επίδραση της αϋπνίας και της διάρκειας ύπνου στον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου. Από την αναζήτηση στη Phenoscanner αναδείχθηκε ένας ικανός αριθμός συσχετίσεων με δευτερογενή φαινοτυπικά χαρακτηριστικά που μπορεί να σχετίζονται με τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου και να ευθύνονται για την εισαγωγή οριζόντιας πλειοτροπίας, μεταξύ αυτών το κάπνισμα, η κατανάλωση αλκοόλ, ο ΔΜΣ, ο διαβήτης, η σωματική αδράνεια, οι φλεγμονώδεις νόσοι του εντέρου και η αντίσταση στην ινσουλίνη.
Συμπεράσματα:
Η προτίμηση του να είναι κάποιος ‘πρωινός’ έναντι του να είναι ‘βραδινός’ τύπος επιδρά προστατευτικά στον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου. Ωστόσο, απαιτείται η πραγματοποίηση περαιτέρω μελετών σε ανεξάρτητα δείγματα για την επαλήθευση των αποτελεσμάτων αυτών και η διασταύρωσή τους με τα ευρήματα μελετών προερχόμενων από άλλα πεδία (επιδημιολογικές μελετες παρατήρησης, κλινικές δοκιμές, προκλινικές μελέτες, γενετική μηχανική, μελέτες υποψήφιων γονιδίων), ούτως ώστε να διερευνηθούν οι υποκείμενοι βιολογικοί μηχανισμοί του αιτιακού μονοπατιού της καρκινογένεσης του παχέος εντέρου.Introduction:
Over the past decades, the global patterns of incidence and mortality of the various tumour types have undergone some rapid changes, largely due to the variation in the distribution of inherent to modern lifestyle cancer risk factors. The transition from transmitted to human degenerative diseases, places cancers of the colorectum third in incidence and second in mortality. Amongst the changes taking place in developing societies, shift work that causes the disruption of the natural endogenous circadian rhythm has been nominated as a potential carcinogenic. Nevertheless, the published epidemiological evidence for the association between shift work and colorectal cancer is limited and often contradictory.
The purpose of the current study was to overcome the limitations of observational studies and to investigate whether the genetically determined sleep characteristics have a causal effect on the risk of overall colon cancer, as well as by patient sex and according to cancer anatomical distribution (colon, distant colon, proximal colon, rectal cancer).
Methods:
A two-sample MR study was conducted on summary data and the subsequent sensitivity analysis were implemented to assess potential violation of the instrumental variable assumptions using 341 single nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with chronotype, 56 SNPs associated with insomnia symptoms and 90 SNPs associated with sleep duration. Summary data for the association between the selected SNPs and the risk of colorectal cancer in 125,478 participants (58,131 cases και 67,347 controls) were retrieved from GECCO, while summary data for the association between the SNPs and the sleep characteristics were retrieved from published GWAS in 651,295 participants for chronotype (UK Biobank and 23andMe), 254,767 for frequent insomnia symptoms, 470,528 for any insomnia symptoms (UK Biobank, HUNT and Partners Biobank) and 493,298 for sleep duration (CHARGE and UK Biobank).
Results:
Morning preference in men was associated with a 13.6% lower risk of overall colorectal cancer (IVW random effects OR: 1.005, 95% CI: 0.956, 1.057). This finding remained robust after the exclusion of the outlying pleiotropic variants from the analysis and was confirmed by the rest of the sensitivity analysis methods. Respectively, the effect of chronotype on colorectal cancer in women was not statistically significant (IVW random effects OR: 1.005, 95% CI: 0.956, 1.057). From both the analysis of the overall colorectal cancer and the stratified data analysis, there was little evidence for the causal effect of insomnia and sleep duration on the risk of colorectal cancer. Several statistically significant associations emerged between the genetic instruments and a number of secondary traits via Phenoscanner search, including smoking, alcohol consumption, BMI, diabetes, physical inactivity, inflammatory bowel disease and insulin resistance, which may be associated with the risk of colorectal cancer and be responsible for the induction of horizontal pleiotropy.
Conclusions:
There was consistent evidence for a protective effect of morning preference on the risk of colorectal cancer. However, further studies on independent samples are required to validate this finding, as well as the triangulation of evidence stemming from other fields of study (epidemiological observational studies, clinical trials, preclinical studies, genetic engineering studies, candidate gene studies) in order to further investigate the underlying biological mechanisms of the colorectal carcinogenesis causal pathway
