Oosterink, Bart Jan

Dutch

Dissertations of the University of Groningen

   University of GroningenExcitoprotection by activation of serotonergic 1A receptorsOosterink, Bart JanIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:2001Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Oosterink, B. J. (2001). Excitoprotection by activation of serotonergic 1A receptors. s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 28-12-2022Samenva t t i ngWeefselschade leidende tot celdood, bij acute en chronische hersenaan-doeningen, ontstaat door een samenspel van verschillende pathofysiolo-gische factoren, waaronder de 'overprikkeling' van zenuwfveefsel alsgevolg van een extracellulaire ophoping van glutamaat ('excitotoxici-teit'). Excitotoxiciteit treedt op in omstandigheden waar het extracellu-lair glutamaat in onvoldoende mate (door heropname) wordt geneutra-liseerd. Dit leidt tot excessieve stimulatie van glutamaat receptoren, totovermatige influx van Ca2+ (ten gevolge van de depolarisatie van de cel-membraan), en uiteindelijk tot celdood. Farmacotherapeutische inter-venties om deze vorm van celdood af te wenden, waaronder het blokke-ren van glutamaat receptoren en/of van voltage-aíhankelijke calcium-kanalen, zijn tot dusver klinisch weinig succesvol gebleken. Serotonerge1A(5-HT1a) receptor agonisten, die de depolarisatie van de celmem-braan tegengaan door deze te hyperpolariseren, vormen mogelijk eentherapeutisch alternatief.Recente studies hebben aangetoond dat de 5-HT14 receptor eenbelangrijke rol speelt bij zowel cognitieve als aÍfectieve veranderingentijdens veroudering. Het lot van de 5-HT14 receptor wordt mogelijkweerspiegeld door veranderingen in de 5-HT1a receptor binding. In ditproefschrift is derhalve met behulp van [3H]8-OH-DPAT autoradiogra-fie gekeken naar een mogelijk leeftildsaíhankelijk effect van verouderingop de S-HT1A receptor binding in het brein van deWistar rat. Daarnaastbeschrijft deze thesis het efÏect van toediening van de 5-HT16 receptoragonist 8-OH-DPAT in een model dat excitotoxiciteit in vivo nabootst. Indit model vindt bij een Wistar rat infusie plaats van een neurotoxischehoeveelheid N-methyl-D-aspartaat (NMDA, een glutamaat analoog) inde rechter magnocellulaire nucleus basalis (MNB). De MNB vormt eenlosse groep zenuwcellen (beiderzijds in de voorhersenen gelegen) dieeen belangrijke rol speelt bil leer- en geheugenprocessen.Als gevolg vanS Á M E N Y Á T T I N Gonische hersenaan-lende pathofysiolo-r zenu\ryweefsel alsnaat ('excitotoxici-waar het extracellu-re) wordt geneutra-naat receptoren, totrlarisatie van de cel-rerapeutische inter-aronder het blokke-hankelijke calcium-bleken. Serotonergeie van de celmem-rmen mogelijk een-HTte receptor een,ieve veranderingen:or wordt mogelijk:ptor binding.In ditDPAT autoradiogra-ect van verouderingVistar rat. DaarnaastIe S-HT1a receptorin vivo nabootst. In.een neurotoxische.tamaat analoog) inDe MNB vormt een'senen gelegen) diessen. Als gevolg vande NMDA-infusie sterven de zenuwcellen in de MNB af, wat bii de rattevens tot verlies aan geheugenfunctie leidt. Hierdoor is het mogelijk omhet effect van de behandeling met 8-OH-DPAI in bovengenoemd modelzowel middels histologisch als functioneel (geheugen) onderzoek teevalueren.De resultaten van de 5-HT14 receptor autoradiografie-studietoonden een selectieve leeftijdsaÍhankelijke afname van 5-HT14 receptorbinding in verschillende hersengebieden, die essentieel zijn voor ver-schillende leer en geheugenprocessen, i.e. hippocampus (dentate gy-rus), cholinerge basale kernen (mediale septum, diagonale band nucleien de MNB), en frontale en parietale cortex (zie hoofdstuk 2).De behandeling met 8-OH-DPAT in het excitotoxiciteits model toondesignificante histologische bescherming tegen NMDA-toxiciteit, zowel 1uur vóór (zie hoofdstuk 3) als (op de ti jdstippen) 6,12,2+ en 48 uur náNMDA-infusie (zie hoofdstuk 6). Bovendien is gebleken dat het bescher-mende effêct van 8-OH-DPAT ná NMDA-infusie goed correleert met deuitkomsten van functioneel geheugen onderzoek bij de rat (zie hoofd-stuk 6). In een ander experiment werd aangetoond dat de toediening van8-OH-DPAT in afwezigheid van corticosterone (i.e. bij ratten, \Maarvan debijnieren operatief verwijderd waren) geen significante beschermingbiedt tegen NMDA-toxiciteit (zie hoofdstuk 4). Een duidelijke verklaringhiervoor is niet gevonden, wat eveneens geldt voor de bevinding dat decombinatie van 8-OH-DPAI met nimodipine (een L-type calciumkanaalblocker) geen additionele bescherming biedt, ten opzichte van het effectna enkelvoudige toediening van deze farmaca (zie hoofdstuk 5).Op grond van bovengenoemde bevindingen mag geconcludeerdworden: a) dat de leeftildsaÍhankelijke regionale afname in 5-HT14receptor binding mogeliik wijst op een lokaal verlies aan centrale 5-HT14 receptoren, wat op zijn beurt kan leiden tot toegenomen lokalekwetsbaarheid voor de overprikkeling door glutamaat; en b) dat de acti-vering van de 5-HT1a receptor door specifieke agonisten beschermingbiedt tegen bovengenoemde excitatoire hersenschade. Gezien de posi-tieve ervaringen met 8-OH-DPAï ná NMDA-infusie, Iijkt de toedieningvan 5-HT14 receptor agonisten aan patiënten die een ischemische her-senbloeding hebben doorgemaakt, ons klinisch gezien het meest rele-vant. Behandeling met 5-HT1a receptor agonisten blijft echter eveneensgerechtvaardigd bij andere acute en chronische hersenaandoeningen.Bijkomend voordeel van het gebruik van deze farmaca is het feit dat dezemiddelen anxiolytische en antidepressieve eigenschappen hebben, waar-door de incidentie van angststoornissen en depressies positiefbeinvloedkan worden, bijvoorbeeld in het geval van een zogenaamde post-strokedeoression.t t  I  t r À . t E N v Á r r r N c

Excitoprotection by activation of serotonergic 1A receptors

https://pure.rug.nl/ws/files/14650533/oosterink.PDF

Excitoprotection by activation of serotonergic 1A receptors

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Dissertations of the University of Groningen