Daria Bonazzi

Guillaume Dumenil

Hirokazu Tanimoto

Hugues Chaté

Ilyas Djafer-Cherif

Julien Husson

Nelly Henry

Pierre Nivoit

Raphael Voituriez

Silke Machata

Valentina Lo Schiavo

Valeria Manriquez

CR Biologies

Comptes RendusBiologiesDaria Bonazzi, Valentina Lo Schiavo, Silke Machata, IlyasDjafer-Cherif, Pierre Nivoit, Valeria Manriquez, Hirokazu Tanimoto,Julien Husson, Nelly Henry, Hugues Chaté, Raphael Voituriezet Guillaume DumenilUn nouveau type de matière active explique la formation d’agrégatsbactériens et leur impact sur l’infection à méningocoqueVolume 343, issue 1 (2020), p. 23-25Published online: 5 June 2020https://doi.org/10.5802/crbiol.9This article is licensed under theCreative Commons Attribution 4.0 International License.http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/Les Comptes Rendus. Biologies sont membres duCentre Mersenne pour l’édition scientifique ouvertewww.centre-mersenne.orge-ISSN : 1768-3238Comptes RendusBiologies2020, 343, n 1, p. 23-25https://doi.org/10.5802/crbiol.9Prix de l’Académie / Prizes of the AcademyUn nouveau type de matière active explique laformation d’agrégats bactériens et leur impact surl’infection à méningocoqueA new type of active matter explains the mechanism of bacterialaggregation and its impact on meningococcal infectionDaria Bonazzi∗, a, Valentina Lo Schiavoa, Silke Machataa, Ilyas Djafer-Cherifb,Pierre Nivoita, Valeria Manriqueza, Hirokazu Tanimotoc, Julien Hussond, Nelly Henrye,Hugues Chatéb, f , g , Raphael Voiturieze , g et Guillaume Dumenilaa Pathogenesis of Vascular Infections Unit, Inserm, Institut Pasteur, 75015 Paris,Franceb Service de Physique de l’Etat Condensé, CEA, CNRS, Université Paris-Saclay, 91191Gif-sur-Yvette, Francec Institut Jacques Monod, 75013 Paris, Franced Laboratoire d’Hydrodynamique (LadHyX), Department of Mechanics, Écolepolytechnique-CNRS UMR7646, 91128 Palaiseau, Francee Laboratoire Jean Perrin, CNRS UMR 3231, Université Pierre-et-Marie-Curie,75005 Paris, Francef Computational Science Research Center, Beijing 100193, Chinag Laboratoire de Physique Théorique de la Matière Condensée, CNRS, UniversitéPierre-et-Marie-Curie, 75005 Paris, France.Courriel : daria.bonazzi@pasteur.fr (D. Bonazzi).Manuscrit reçu le 20 mars 2020, accepté le 20 avril 2020.Au cours des infections invasives à méningo-coque, les bactéries s’accumulent et finissent parremplir les vaisseaux sanguins, provoquant despathologies graves chez l’Homme telles que la∗Auteur correspondant.septicémie et la méningite. Malgré une prise encharge rapide, le taux de mortalité dû à ces infectionsreste très important. Cependant, les mécanismesrégissant la formation d’agrégats bactériens et leurimpact sur l’infection n’étaient pas connus.Intriguée par la formation de ces agrégats in-travasculaires, Daria Bonazzi, Post-doc dans l’UnitéISSN (electronic) : 1768-3238 https://comptes-rendus.academie-sciences.fr/biologies/24 Daria Bonazzi et al.“Pathogénèse des infections vasculaires” dirigée parGuillaume Duménil à l’Institut Pasteur, s’est attelée àcomprendre cette étape de l’infection, en collabora-tion avec plusieurs équipes de physiciens.1. Un liquide visqueux aux propriétés origi-nalesGrace aux mesures de rhéologie par micropipetteeffectuées en collaboration avec l’équipe de NellyHenry (CNRS, UPMC) et Julien Husson (LadHyx), ilressort de cette étude que les agrégats à méningo-coque ont des propriétés originales de liquide vis-queux, avec une viscosité similaire à celle du miel. Auniveau microscopique, les bactéries à l’intérieur desagrégats se déplacent différemment selon leur posi-tion relative. En particulier, les bactéries au bord pré-sentent une “motilité" plus élevée que celle observéepar la diffusion des bactéries isolées, une propriétéinattendue de ce liquide actif.Ces propriétés de liquide visqueux des agrégatsdépendent d’un facteur de virulence appelé pilus detype IV. Il s’agit de longs filaments adhésifs et dy-namiques qui s’allongent et se rétractent en perma-nence à la surface de la bactérie. Ces filaments per-mettent aux bactéries de se trouver, de se rappro-cher et d’entrer en contact de façon réversible. L’agré-gation est donc basée sur un processus intermittentd’attraction entre les bactéries, c’est-à-dire qu’il y aune alternance entre attraction et absence d’attrac-tion.2. Un modèle physique pour comprendre cenouveau type de matière activePour mieux comprendre l’agrégation bactérienne,les équipes de Raphael Voituriez (CNRS, UPMC) etHugues Chaté (CEA, CNRS, Université Paris-Saclay)ont développé un modèle théorique et des simu-lations numériques. Dans le modèle, les particulesvoisines interagissent par paires selon un poten-tiel répulsif à courte distance et attractif à moyennedistance. Ceci est très classique. La spécificité du mo-dèle vient de l’intermittence de la partie attractive,qui est branchée et débranchée selon des règles pro-babilistes. Si le rapport des temps typiques pendantlesquels l’attraction est branchée et débranchée esttrop petit, aucun agrégat ne se forme. Si ce paramètreest suffisamment grand, l’agrégation prend place etdonne lieu à des amas aux propriétés étonnantes.Le modèle récapitule la distribution de motilité desbactéries dans l’agrégat, et révèle ainsi un nouveautype de matière active, basé sur la présence des forcesattractives intermittentes entre ses éléments consti-tuants. Ce rapport de temps définit donc un dia-gramme de phase du processus d‘agrégation, qui apu être validé expérimentalement grâce à des mu-tants dans les pili.3. Les agrégats liquides coulent dans les vais-seaux sanguins pendant l’infectionPour comprendre l’importance de ces propriétés li-quides uniques dans le contexte de l’infection à mé-ningocoque, les chercheurs ont caractérisé commentles agrégats bactériens prolifèrent dans des canauxmicrofluidiques qui miment les vaisseaux sanguins.Étonnamment, la souche sauvage croit en s‘adaptantrapidement à la géométrie imposée, par contre unmutant solide pour lequel l’attraction entre bacté-ries est toujours branchée arrête rapidement de pro-liférer. Ce résultat était confirmé aussi in vivo dansun modèle animal d’infection, avec le mutant solidemontrant un défaut très marqué de colonisation desvaisseaux sanguins. En se regroupant ainsi, les bac-téries s’adaptent donc à la forme des vaisseaux san-guins et poussent comme une gelée pour coloniserefficacement leur hôte, allant jusqu’à créer des hé-morragies mortelles.En conclusion, au-delà de proposer une meilleurecompréhension d’une infection humaine létale, cetteétude pluridisciplinaire dévoile un nouveau type dematière active, basée sur la présence des forces at-tractives intermittentes entre ses éléments consti-tuants.English versionDuring invasive meningococcal infections, bacteriaaccumulate and eventually fill blood vessels, causingsevere pathologies in humans such as septicemiaand meningitis. Despite antibiotic treatment, theC. R. Biologies, 2020, 343, n 1, 23-25Daria Bonazzi et al. 25mortality rate for these infections remains very high.However, the mechanisms governing the formationof bacterial aggregates and their impact on infectionwere not known.Intrigued by the formation of these intravascularaggregates, Daria Bonazzi, Post-doc in the “Patho-genesis of Vascular Infections" Unit headed by Guil-laume Duménil at the Pasteur Institute, has beenworking with several teams of physicists to under-stand this stage of the infection.1. A viscous liquid with original propertiesThanks to rheology experiments by micropipette as-piration carried out in collaboration with the team ofNelly Henry (CNRS, UPMC) and Julien Husson (Lad-Hyx), it appears from this study that meningococ-cal aggregates have atypical viscous liquid properties,with a viscosity similar to that of honey. At the micro-scopic level, bacteria inside the aggregates move dif-ferently according to their relative position. In par-ticular, bacteria at the edge show a higher “motility"than the one of single, freely diffusing bacteria, anunexpected property of this active fluid.The viscous liquid properties of the aggregates de-pend on a virulence factor called type IV pilus. Theseare long, adhesive, dynamic filaments that are con-stantly extending and retracting at the bacterial sur-face. These filaments allow the bacteria to find eachother, get closer and come into contact in a reversibleway. Aggregation is therefore based on an inter-mittent process of attraction between bacteria, i.e.there is an alternation between attraction and non-attraction.2. A physical model to understand this newtype of active materialTo better understand bacterial aggregation, theteams of Raphael Voituriez (CNRS, UPMC) andHugues Chaté (CEA, CNRS, Paris-Saclay University)have developed a theoretical model together withnumerical simulations. In the model, neighboringparticles interact in pairs according to a repulsivepotential at short distances and an attractive po-tential at medium distances. This is very classical.The specificity of the model comes from the inter-mittence of the attractive part, which is switched onand off according to probabilistic rules. If the ratioof the typical times during which the attraction isswitched on and off is too small, no aggregates areformed. If this parameter is large enough, aggrega-tion takes place and gives rise to clusters with unex-pected properties. The model summarizes the motil-ity distribution of the bacteria in the aggregate, thusrevealing a new type of active matter, based on thepresence of intermittent attractive forces betweenits constituents. This time relationship thus definesa phase diagram of the aggregation process, whichcould be validated experimentally using bacterialmutants in the pili.3. Liquid aggregates flow into the blood vesselsduring infectionTo understand the importance of these unique fluidproperties in the context of meningococcal infec-tion, researchers have characterized how bacterialaggregates proliferate in microfluidic channels thatmimic blood vessels. Surprisingly, the wild-typestrain grows by rapidly adapting to the imposed ves-sel geometry, whereas a solid mutant in whom the at-traction between bacteria is never shut down quicklystops proliferating. This result was also confirmed byin vivo experiments in an animal model of infection,with the solid mutant showing a very marked defectin blood vessel colonization. Altogether, these resultsshow that meningococcal aggregates grow like a jellyand adapt to the geometry of the capillary networkto effectively colonize their host, leading to vasculardamage and lethal hemorrhages.In conclusion, beyond proposing a better under-standing of a human infection, this multidisciplinarystudy reveals a new type of active matter, basedon the presence of intermittent attractive forces be-tween its constitutive elements.Référence / Reference[1] D. Bonazzi, V. Lo Schiavo, S. Machata, I. Djafer-Cherif, P. Nivoit,V. Manriquez, H. Tanimoto, J. Husson, N. Henry, H. Chaté,R. Voituriez, G. Duménil, « Intermittent pili-mediated forcesfluidize Neisseria meningitidis aggregates promoting vascularcolonization », Cell 174 (2018), n 1, p. 143-155.C. R. Biologies, 2020, 343, n 1, 23-25

Un nouveau type de matière active explique la formation d’agrégats bactériens et leur impact sur l’infection à méningocoque

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