Albert Font Haro ABSTRAKT Modulace funkce plazmacytoidních dendritických buněk: role immunoreceptorů TIM-3 a BDCA-2 Plasmacytoidní dendritické buňky (pDC) hrají klíčovou roli v antivirovou odpověd a propojení vrozené a adaptivní imunity. Tyto buňky exprimují endozomální toll-like receptory 7 a 9 detekující ssRNA a DNA postrádající methylaci CpG dinukleotidů. Díky stálé expresi transkripčního faktoru IRF7 jsou pDC schopny rychlé produkce velkého množství interferonů typu I (IFN-I; α, β, ω), typu III (IFN-III; 1, 2, 3, 4) a prozánětlivých cytokinů jako jsou IL-1, IL-6 a TNF-α. Po dozrání pDC také fungují jako buňky prezentující antigeny. I přes intenzivní výzkum je mechanizmus produkce a regulace IFN a prozánětlivých cytokinů málo prozkoumaný. S použitím buněčné linie GEN2.2 a primárních lidských pDC jsme popsali roli kináz MEK a SYK v produkci a regulaci produkce IFN-I. Zjistili jsme, že SYK se účastní nejen regulace regulačním receptorem (RR) řízené BCR-like dráhy působící negativně na sekreci IFN-I a IFN-III, ale také v pozitivní signalizaci pomocí TLR7/9 signální dráhy vedoucí k produkci IFN-I. Dále jsme zjistili že také MEK hraje důležitou roli v inhibiční RR dráze. Další výzkum pomocí farmakologického cílení kináz SYK a MEK může posloužit ke zmírnění symptomů nemocí jako je systémový lupus...Albert Font Haro ABSTRACT Modulation of plasmacytoid dendritic cell function: role of immunoreceptors TIM-3 and BDCA-2 Plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are key players in the antiviral response as well as in linking innate and adaptive immune response. They express endosomal toll-like receptors 7 and 9, which can detect ssRNA and unmethylated CpG DNA, respectively. Due to the constitutive expression of the transcription factor IRF7, pDCs are able to rapidly produce massive quantities of type I (α, β, ω) and type III (1, 2, 3, 4) interferons (IFN-I and IFN-III) as well as pro- inflammatory cytokines such as IL-1, IL-6 and TNF-α. After maturation, they also function as antigen-presenting cells. Despite intense research, the mechanisms of IFN and pro-inflammatory cytokines production and regulation are still poorly understood. Using the pDC cell line GEN2.2 and also primary human pDCs, we shed light on the role of kinases MEK and SYK in IFN-I production and regulation. We found that SYK is not only involved in the regulatory receptor (RR)-mediated BCR-like pathway that represents the negative regulation of IFN-I and IFN-III secretion but also in the positive TLR7/9-mediated signal transduction pathway that leads to IFN-I production, representing the immunogenic function. We also found that MEK plays a...Department of Genetics and MicrobiologyKatedra genetiky a mikrobiologiePřírodovědecká fakultaFaculty of Scienc
